他拉唑帕尼软明胶胶囊剂型制造技术

一种药物软明胶胶囊剂型，其包含软明胶壳和填充物，其中：(a)所述软明胶壳包含明胶和至少一种增塑剂；和(b)所述填充物包含抗氧化剂、至少一种溶剂和他拉唑帕尼或其药学上可接受的盐。所述药物组合物用于治疗癌症。所述药物组合物用于治疗癌症。所述药物组合物用于治疗癌症。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】他拉唑帕尼软明胶胶囊剂型


[0001]本专利技术涉及他拉唑帕尼(talazoparib)或其药学上可接受的盐的软明胶胶囊剂型。具体而言，本专利技术涉及甲苯磺酸他拉唑帕尼的软明胶胶囊剂型。本专利技术还涉及使用本专利技术的软明胶胶囊剂型的治疗方法。

技术介绍

[0002]聚(ADP
‑
核糖)聚合酶(PARP)参与细胞中自然发生的DNA修复过程。通过诱导合成致死性，PARP抑制已被证明是针对与双链DNA修复基因生殖细胞系突变相关的肿瘤的有效治疗策略(Sonnenblick,A.,et al.,Nat.Rev.Clin.Oncol,2015,12(1),27
‑
4)。
[0003]他拉唑帕尼是一种有效的口服小分子PARP抑制剂，其对含有损害脱氧核糖核酸(DNA)修复的基因突变的人类癌细胞系具有细胞毒性，这种效应被称为合成致死性，并通过捕获在DNA上的PARP蛋白从而阻止DNA修复、复制和转录。
[0004]化合物他拉唑帕尼为“(8S,9R)
‑5‑
氟
‑8‑
(4
‑
氟苯基)
‑9‑
(1
‑
甲基
‑
1H
‑
1,2,4
‑
三唑
‑5‑
基)
‑
8,9
‑
二氢
‑
2H
‑
吡啶并[4,3,2
‑
de]酞嗪
‑
3(7H)
‑
酮”和“(8S,9R)
‑5‑
氟
‑8‑
(4
‑
氟苯基)
‑9‑
(1
‑
甲基
‑
1H
‑
1,2,4
‑
三唑
‑5‑
基)
‑
2,7,8,9
‑
四氢
‑
3H
‑
吡啶并[4,3,2
‑
de]酞嗪
‑3‑
酮”(也称为“PF
‑
06944076”、“MDV3800”和“BMN673”)，是一种PARP抑制剂，具有以下结构，
[0005][0006]他拉唑帕尼及其药学上可接受的盐，包括甲苯磺酸盐，公开于国际公开号WO 2010/017055和WO 2012/054698。制备他拉唑帕尼及其药学上可接受的盐(包括甲苯磺酸盐)的其他方法描述于国际公开号WO 2011/097602、WO 2015/069851和WO 2016/019125。使用他拉唑帕尼及其药学上可接受的盐(包括甲苯磺酸盐)治疗癌症的其他方法公开于国际公开号WO 2011/097334和WO 2017/075091中。
[0007](他拉唑帕尼)(0.25mg和1mg胶囊)已在包括美国和欧盟在内的多个国家获得批准，并已在其他国家获得批准或正在审查中，预计将获得批准，以用于治疗患有有害或疑似有害gBRCAm HER2
‑
阴性局部晚期或转移性乳腺癌的成年患者。正在开发将他拉唑帕尼作为单一药物以及与其他药物联合使用，以用于多种人类癌症。其他的胶囊浓度为0.5mg和0.75mg，已在美国获得批准(例如，参见US Package Insert，2021年9月)。
[0008]他拉唑帕尼目前的市售剂型是速释胶囊(例如，参见US Package Insert，2020年10月)。该药物产品由甲苯磺酸他拉唑帕尼原料药组成，该原料药用琥珀酰亚胺
‑4‑
N
‑
马来酰亚胺甲基环己烷
‑1‑
羧酸盐()配制，填充到羟丙基甲基纤维素(HPMC)胶囊。通常，这种剂型在本领域中被称为粉末填充胶囊。的推荐剂量为1mg，每天口服一次，可进食或不进食。允许中断给药或将他拉唑帕尼的剂量减少至0.75mg、0.5mg或0.25mg，每天一次，以控制使用0.25mg商用胶囊时的不良事件。这种剂型是含有0.25mg或1mg他拉唑帕尼的粉末填充胶囊，在药学科学中被认为是低剂量和低载药量制剂。“低剂量”制剂是指制剂中有少量活性药物。“载药量”是药学领域中已知的术语，是活性药物的量与剂型的总含量的比率。因此，“低载药量”制剂是指与剂型的总含量相比具有少量活性药物的制剂。
[0009]在制备低剂量/低载药量制剂中的挑战在药学科学中通常是已知的(Gullapalli,R.P.,J.Pharm.Sci.,October 2010,99(10),4107
‑
4148)。已知包含原料药和赋形剂的简单二元混合物的制剂，例如(他拉唑帕尼)0.25mg和1mg胶囊，容易受到以下挑战的影响：1)在各种制造过程中，原料药在整个粉末混合物中的不均匀分布；2)粉末混合物在各种制造步骤中的分离；和3)由于原料药在各种制造步骤中夹带到制造设备中而损失效力。
[0010]此外，对于低载药量制剂，通常观察到批量依赖性。随着批量的增大，保持效力和含量均匀性变得更具挑战性。
[0011]因此，有必要为他拉唑帕尼产品，即开发一种替代剂型。有利的是提供这样的剂型，其以合适的含量均匀性和合适的物理和化学稳定性递送低剂量的他拉唑帕尼或其药学上可接受的盐。此外，有利的是提供与他拉唑帕尼的第一个批准的市售剂型生物等效的药物剂型，即包含甲苯磺酸他拉唑帕尼的速释胶囊。也是有利的是提供这样的药物剂型，其在与食物一起或不与食物一起给药时对药代动力学具有合适的食物效应。此外，有利的是提供这样的药物剂型，其有助于批量生产中更大灵活性。本专利技术的这些和其它优点从下面的描述中是显而易见的。

技术实现思路

[0012]下面描述的本专利技术的每个实施方案可以与本文描述的本专利技术的一个或多个其他实施方案组合，该实施方案与其所组合的本专利技术的一个或多个实施方案不一致。此外，下面描述本专利技术的每个实施方案在其范围内设想了本专利技术化合物的药学上可接受的盐。
[0013]本专利技术涉及药物软明胶胶囊剂型，其包含软明胶壳和填充物，其中：
[0014](a)所述软明胶壳包含明胶和至少一种增塑剂；和
[0015](b)所述填充物包含抗氧化剂、至少一种溶剂和他拉唑帕尼或其药学上可接受的盐。
[0016]本专利技术的一个实施方案涉及药物软明胶胶囊剂型，其中所述明胶是酸皮明胶(acid hide gelatin)或酸骨明胶acid bone gelatin)；所述明胶是酸皮明胶；或者所述明胶是酸骨明胶。
[0017]本专利技术涉及药物软明胶胶囊剂型，其包含软明胶壳和填充物，其中：
[0018](a)所述软明胶壳包含酸骨明胶和至少一种增塑剂；和
[0019](b)所述填充物包含抗氧化剂、至少一种溶剂和他拉唑帕尼或其药学上可接受的盐。
[0020]本专利技术的一个实施方案涉及药物软明胶胶囊剂型，其中所述明胶具有175
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.药物软明胶胶囊剂型，其包含软明胶壳和填充物，其中：(a)所述软明胶壳包含明胶和至少一种增塑剂；和(b)所述填充物包含抗氧化剂、至少一种溶剂和他拉唑帕尼或其药学上可接受的盐。2.根据权利要求1所述的药物软明胶胶囊剂型，其中所述至少一种增塑剂是a)甘油；b)山梨醇；或c)甘油和山梨醇。3.根据权利要求1或2所述的药物软明胶胶囊剂型，其中所述抗氧化剂是生育酚。4.根据权利要求1
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3中任一项所述的药物软明胶胶囊剂型，其中所述至少一种溶剂是a)聚乙二醇；b)甘油；或c)聚乙二醇和甘油。5.药物软明胶胶囊剂型，其包含软明胶壳和填充物，其中所述软明胶壳包含：约60重量％至约61重量％的明胶，约15重量％至约16重量％的甘油，和约23％的山梨醇；并且其中所述填充物包含：约0.3重量％的生育酚，约95重量％的聚乙二醇，约4重量％的甘油，和他拉唑帕尼或其药学上可接受的盐，其游离碱当量为约0.15重量％至约0.3重量％。6.药物软明胶胶囊剂型，其包含软明胶壳和填充物，其中所述软明胶壳包含：约46.270mg/胶囊的明胶，约11.790mg/胶囊的甘油，和约17.57mg/胶囊的山梨醇；并且其中所述填充物包含：约0.300mg/胶囊的生育酚，约95.555mg/胶囊的聚乙二醇，约4.000mg/胶囊的甘油，和约0.1mg他拉唑帕尼游离碱或其药学上可接受的盐。7.药物软明胶胶囊剂型，其包含软明胶壳和填充物，其中所述软明胶壳包含：约61.097mg/胶囊的明胶，约16.610mg/胶囊的甘油，和约23.190mg/胶囊的山梨醇；并且其中所述填充物包含：约0.375mg/胶囊的生育酚，约119.262mg/胶囊的聚乙二醇，约5.000mg/胶囊的甘油，和约0.25mg他拉唑帕尼游离碱或其药学上可接受的盐。8.药物软明胶胶囊剂型，其包含软明胶壳和填充物，其中所述软明胶壳包含：
约78.130mg/胶囊的明胶，约20.250mg/胶囊的甘油，和约29.66mg/胶囊的山梨醇；并且其中所述填充物包含：约0.509mg/胶囊的生育酚，约166.966mg/胶囊的聚乙二醇，约7.000mg/胶囊的甘油，和约0.35mg他拉唑帕尼游离碱或其药学上可接受的盐。9.药物软明胶胶囊剂型，其包含软明胶壳和填充物，其中所述软明胶壳包含：约104.930mg/胶囊的明胶，约26.640mg/胶囊的甘油，和约39.830mg/胶囊的山梨醇；并且其中所述填充物包含：约00.750mg/胶囊的生育酚，约238.523mg/胶囊的聚乙二醇，约10.000mg/胶囊的甘油，和约0.5mg他拉唑帕尼游离碱或其药学上可接受的盐。10.药物软明胶胶囊剂型，其包含软明胶壳和填充物，其中所述软明胶壳包含：约141.260mg/胶囊的明胶，约36.000mg/胶囊的甘油，和约53.620mg/胶囊的山梨醇；并且其中所述填充物包含：约1.125mg/胶囊的生育酚，约357.784mg/胶囊的聚乙二醇，约15.000mg/胶囊的甘油，和约0.75mg他拉唑帕尼游离碱或其药学上可接受的盐。11.药物软明胶胶囊剂型，包含软明胶壳和填充物，其中所述软明胶壳包含：约177.790mg/胶囊的明胶，约45.310mg/胶囊的甘油，和约6...

【专利技术属性】
技术研发人员：A，
申请(专利权)人：辉瑞公司，
类型：发明
国别省市：