【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及一种通过施用治疗有效量的吸入型噻托溴铵(tiotropium bromide)来治疗慢性肺病，如慢性阻塞性肺病(copd)的方法。
技术介绍
1、将药物局部递送到肺部是非常理想的，特别是对于患有特殊肺病(如囊性纤维化、哮喘、慢性肺部感染或肺癌)的患者，但在某些情况下，在药物在呼吸道中，尤其是在肺泡中吸收后，用于治疗非肺病。主要优点包括减少全身副作用和在药物作用部位适用药物的较高剂量水平。与口服给药途径不同，肺部吸入不受首过代谢的影响。药物吸入能够快速且可预测地开始作用，比通过其他途径给药引起更少的副作用，并将药物-药物相互作用的风险降至最低。
2、为了实现药物在肺部的最佳沉积，可以根据药物的物理化学性质应用不同的制剂策略。在大多数情况下，制剂策略要求在生产步骤中使用各种溶剂和/或赋形剂。这些赋形剂必须是经批准的或“公认安全”(gras)的肺部给药物质。此外，残留溶剂必须低于规定的可接受限值。美国食品药品监督管理局(fda)和国际药用赋形剂理事会已经提出了这些赋形剂的临床毒性和药代动力学研究的各种指南。
3、每种药物制剂优选设计成与相应的吸入器相关，以便通过口服吸入有效给药。吸入器的功能是以悬浮在空气中的固体或液体颗粒(即细颗粒的气雾剂)的形式可重复地递送药物制剂，其空气动力学直径(dae)(气体动力学当量直径)在0.5μm至5μm之间。有三种类型的吸入装置：雾化吸入装置、加压定量吸入器(pmdi)和干粉吸入器(dpi)。
4、雾化吸入装置的操作需要压缩气体(喷射式雾化吸入装置)、
5、开发dpi是为了解决pmdi的问题。也就是说，dpi不使用推进剂，并且不需要患者的手-呼吸协调，因为患者的吸入力是dpi驱动的原因。所有的dpi都有剂量计量器或剂量计量室、雾化和分解器以及将气雾剂导入口腔的适配器。制剂的固态增加了它们的长期稳定性，尽管它们对相对湿度敏感。
6、稳定性是决定化合物或化合物的混合物能否开发成治疗上有用的药品的最重要因素之一。当在药物制剂中混合不同组分时，组分之间存在发生相互作用的可能性。
7、慢性阻塞性肺病(copd)目前是全球三大死亡原因之一。2012年，超过300万人死于copd，占全球死亡总人数的6％。copd是一个重要的公共卫生挑战，是可以预防和治疗的。copd是全世界发病率和死亡率的主要原因。许多人患有这种疾病多年，并因其或其并发症过早死亡。由于持续暴露于copd风险因素和人口老龄化，预计未来几年copd负担将增加。
8、copd是一种以气流阻塞(与气道炎症相关)为特征的慢性、缓慢进行性疾病。copd包括肺气肿、慢性支气管炎、慢性气流受限、慢性气道阻塞、不可逆性阻塞性气道疾病、慢性阻塞性气道疾病和慢性阻塞性肺病。copd的临床表现在严重程度上可能有所不同，从没有残疾的简单慢性支气管炎到患有慢性呼吸衰竭的严重残疾状态。copd的诊断通常由症状提示，但只能通过定量测量来确定，优选使用肺活量测定法(参见thorax，1997；52增刊5：s1-s32)。
9、自20世纪80年代引入异丙托溴铵以来，抗胆碱能支气管扩张剂已成为治疗copd的标准化诊疗。
10、噻托溴铵([boehringer ingelheim gmbh，ingelheim am rhein，germany])是首个被批准用于慢性阻塞性肺病(copd)维持治疗的长效毒蕈碱拮抗剂(lama)。噻托铵(tiotropium)用作吸入药物，有助于在长达24小时的时间内扩张气道(支气管扩张作用)，并用于治疗copd的持续症状。(p.barnes；opin.invest.drugs，2001年)。它有两种剂型：干粉和水溶液，干粉(18μg，每日一次)通过呼吸驱动递送，水溶液(5μg，每天两次，每次2.5μg)通过软雾吸入器递送。
11、最近，teva和mylan生产的含有噻托铵的类似产品分别于2016年和2018年获得上市许可，可在欧洲(欧盟)市场上销售。
12、噻托铵的化学结构首次在us 5610163中描述。已知该产品的不同盐(溴化物、氟化物、氯化物、碘、硫酸盐等)以及不同的结晶形式。例如，us 6777423公开了噻托溴铵一水合物的结晶形式，us 6608055和wo 2005/042527公开了无水噻托溴铵的结晶形式，而ipcom000143595d公开了噻托溴铵的二氯甲烷溶剂化物。在ep1869035中公开了更多的结晶形式。
13、已经描述了开发可吸入干粉以施用噻托铵盐治疗copd的尝试。例如，wo2002/030389公开了含有0.04重量％至0.8重量％噻托铵的可吸入粉末。该可吸入粉末包含与生理学上可接受的赋形剂混合的噻托溴铵结晶一水合物形式的噻托铵。
14、wo2010/037845公开了通过喷雾干燥技术获得的包括稳定的无定形形式的噻托溴铵和稳定剂的可吸入颗粒，其中颗粒与一种或多种平均粒径为15μm至250μm的粗赋形剂混合。
15、us 9737518 b2公开了一种可吸入的干粉，包括通过喷雾干燥技术获得的干颗粒，所述干颗粒包括氯化钠、亮氨酸和噻托溴铵。
16、噻托溴铵是一种昂贵的api，目前该分子向肺部的递送效率较低。目前，中18μg剂量的给药导致仅10μg的药物递送，其中大约3μg真正沉积在肺中，而大约7μg沉积在口咽区域，引起副作用。
17、申请人认为有必要开发一种使用较少api的噻托铵新制剂，以获得类似的药理效果和更好的安全性，从而降低生产成本和副作用。
技术实现思路
1、本专利技术涉及一种可通过干粉吸入器递送的可吸入干粉组合物，干粉组合物包括在粗载体和细载体的混合物中的噻托铵，其中组分的比例使得在12μg或更小的给药剂量下，到达肺道的噻托铵的细颗粒剂量(fpd)包括在1.7μg至3.7μg之间，其中如通过激光衍射测量的，粗载体的平均粒径包括在40μm至200μm之间，细载体的平均粒径包括在1μm至9μm之间，并且其中噻托铵占组合物的约0.01重量％至0.3重量％。
2、优选地，本专利技术的可吸入干粉组合物可通过高阻力吸入器递送，其中所述阻力包括在0.04sqrt(kpa)/升/分钟至0.06sqrt(kpa)/升/分钟之间。
3、噻托铵是指噻托铵的游离铵阳离子。抗衡离子可以是氯化物、碘化物、甲烷磺酸盐、对甲苯磺酸盐或甲基硫酸盐。其中，溴化物是优选的。
4、本申请中任何涉及噻托铵的内容都是指游离铵形式，特别是当涉及重量数据(如重量百分比)时。涉及噻托铵仍然意味着使用噻托铵的盐和/或水合物。
5、任何涉及噻托溴铵的内容都应该被认为是指任何无定形或结晶形式的噻托溴铵。
6、在本专利技术的可吸入干粉组合物中，噻托铵的通过激光衍射测量的粒度分布优选为：...
【技术保护点】
1.可通过干粉吸入器给药的可吸入干粉组合物，所述可吸入干粉组合物包括在粗载体和细载体的混合物中的噻托铵，其中组分的比例使得在12μg或更小的给药剂量下，噻托铵的细颗粒剂量(FPD)包括在1.7μg至3.7μg之间，其中如通过激光衍射测量的，所述粗载体的平均粒径包括在40μm至200μm之间，所述细载体的平均粒径包括在1μm至9μm之间，并且其中所述噻托铵占所述组合物的约0.01重量％至0.3重量％。
2.根据权利要求1所述的可吸入干粉组合物，通过高阻力吸入器给药，其中所述阻力包括在0.04sqrt(kPa)/升/分钟至0.06sqrt(kPa)/升/分钟之间。
3.根据权利要求1或2中任一项所述的可吸入干粉组合物，其中所述噻托铵的通过激光衍射测量的粒度分布为：
4.根据权利要求1至3中任一项所述的可吸入干粉组合物，其中所述细载体和所述粗载体为碳水化合物或碳水化合物的混合物，所述碳水化合物优选选自包括以下物质的列表：单糖，如乳糖、葡萄糖、阿拉伯糖；二糖，如右旋糖；或多元醇，如山梨醇、甘露醇、木糖醇。
5.根据权利要求1至4中任一项所述
6.用于干粉吸入器的单位剂量容器，包括权利要求1至5中任一项所述的可吸入干粉组合物。
7.根据权利要求6所述的单位剂量容器，包括少于12μg、优选少于10μg、优选少于9μg的噻托铵。
8.根据权利要求6或7中任一项所述的单位剂量容器，其中所述单位剂量容器为胶囊，优选为HPMC胶囊。
9.高阻力干粉吸入器，其中所述阻力包括在0.04sqrt(kPa)/升/分钟至0.06sqrt(kPa)/升/分钟之间，所述高阻力干粉吸入器包括至少一个根据权利要求6至8中任一项所述的单位剂量容器。
10.根据权利要求1至5中任一项所述的可吸入干粉组合物或根据权利要求6至8中任一项的所述的单位剂量容器或根据权利要求9所述的高阻力干粉吸入器的包装物，包括干燥剂、水和隔氧层，其中所述组合物、所述容器或所述吸入器处于惰性气氛下。
11.根据权利要求10所述的包装物，其中在30℃和65％RH下12个月后，所述组合物中噻托铵的杂质总量低于1％。
12.根据权利要求10和11中任一项所述的包装物，包括第一层和第二层，所述第一层为由玻璃或塑料聚合物制成的瓶子，所述第二层为铝层，其中，所述瓶子优选为由推入配合式LDPP盖封闭的HPDE瓶。
13.根据权利要求1至5中任一项所述的可吸入干粉组合物，用于治疗或预防肺病，并且其中所述肺病优选为慢性阻塞性肺病(COPD)。
...【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.可通过干粉吸入器给药的可吸入干粉组合物，所述可吸入干粉组合物包括在粗载体和细载体的混合物中的噻托铵，其中组分的比例使得在12μg或更小的给药剂量下，噻托铵的细颗粒剂量(fpd)包括在1.7μg至3.7μg之间，其中如通过激光衍射测量的，所述粗载体的平均粒径包括在40μm至200μm之间，所述细载体的平均粒径包括在1μm至9μm之间，并且其中所述噻托铵占所述组合物的约0.01重量％至0.3重量％。
2.根据权利要求1所述的可吸入干粉组合物，通过高阻力吸入器给药，其中所述阻力包括在0.04sqrt(kpa)/升/分钟至0.06sqrt(kpa)/升/分钟之间。
3.根据权利要求1或2中任一项所述的可吸入干粉组合物，其中所述噻托铵的通过激光衍射测量的粒度分布为：
4.根据权利要求1至3中任一项所述的可吸入干粉组合物，其中所述细载体和所述粗载体为碳水化合物或碳水化合物的混合物，所述碳水化合物优选选自包括以下物质的列表：单糖，如乳糖、葡萄糖、阿拉伯糖；二糖，如右旋糖；或多元醇，如山梨醇、甘露醇、木糖醇。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的可吸入干粉组合物，其中所述细载体的重量％包括占赋形剂总重量的5％至40％。
6.用于干粉吸入器的单位剂量容器，包括权利要求1至5中任一项所述的可吸入干...
【专利技术属性】
技术研发人员：菲力浦·鲍迪尔，萨米·塞巴蒂，罗曼·梅尔洛斯，
申请(专利权)人：SMB有限公司，
类型：发明
国别省市：
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