JAK1抑制剂的制备方法以及其新形式技术

本发明专利技术涉及用于制备具有式Ia的JAK1抑制剂的方法，

Process for the preparation of a JAK1 inhibitor and a new form thereof

The present invention relates to a process for the preparation of an JAK1 inhibitor having a formula Ia,

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】JAK1抑制剂的制备方法以及其新形式本申请要求2014年4月30日提交的序列号61/986,738和2014年4月30日提交的序列号61/986,789的权益和优先权，它们各自以整体引用的方式并入本文中。
本专利技术涉及用于制备JAK1抑制剂的方法以及所述抑制剂的新形式。专利技术背景蛋白激酶(PK)调控多种生物过程，尤其包括细胞生长、存活、分化、器官形成、形态发生、新血管形成、组织修复和再生。蛋白激酶还在许多人类疾病(包括癌症)中起特殊作用。细胞因子、低分子量多肽或糖蛋白调控许多涉及对脓毒病的宿主炎性反应的途径。细胞因子影响细胞分化、增殖和活化，且可调节促发炎性和消炎性反应，从而允许宿主对病原体作出适当反应。许多细胞因子的信号传导涉及蛋白酪氨酸激酶的Janus激酶家族(JAK)和讯号转导与转录活化蛋白(STAT)。存在四种已知的哺乳动物JAK：JAK1(Janus激酶-1)、JAK2、JAK3(也称为白细胞Janus激酶；JAKL；和L-JAK)和TYK2(蛋白酪氨酸激酶2)。细胞因子刺激的免疫和发炎反应促进疾病发病：诸如重症联合免疫缺陷病(SCID)的发病起因于对免疫系统的抑制本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备式Ia化合物的方法：

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.04.30 US 61/986,738;2014.04.30 US 61/986,7891.一种制备式Ia化合物的方法：其包括使式Ib化合物：与第一强碱在第一溶剂组分存在下进行反应。2.如权利要求1所述的方法，其中所述第一强碱为醇盐碱。3.如权利要求1所述的方法，其中所述第一强碱为碱金属C1-6醇盐。4.如权利要求1所述的方法，其中所述第一强碱为叔丁醇钾。5.如权利要求1至4中任一项所述的方法，其中所述式Ib化合物在使所述式Ib化合物与所述强碱进行所述反应之前即存在于包含所述式Ib化合物和所述式Ia化合物的组合物中。6.如权利要求1至5中任一项所述的方法，其中所述式Ia化合物是制备为式II化合物：7.如权利要求5所述的方法，其中所述包含式Ia化合物和式Ib化合物的组合物是通过如下方法制备，所述方法包括使包含式IIIa化合物和式IIIb化合物的组合物：与式IV化合物：在C1-6烷基氧鎓试剂和第二溶剂组分存在下进行反应。8.如权利要求7所述的方法，其中在使包含式IIIa化合物和式IIIb化合物的组合物进行反应之前，使所述式IV化合物与所述C1-6烷基氧鎓试剂在所述第二溶剂组分中进行反应。9.如权利要求7至8中任一项所述的方法，其中所述C1-6烷基氧鎓试剂为三乙基氧鎓四氟硼酸盐。10.如权利要求7至9中任一项所述的方法，其中所述包含式IIIa化合物和式IIIb化合物的组合物是通过如下方法制备，所述方法包括使包含式Va化合物和式Vb化合物的组合物：与氢气在氢化催化剂和第三溶剂组分存在下进行反应。11.如权利要求10所述的方法，其中所述氢化催化剂为钯/碳。12.如权利要求10至11中任一项所述的方法，其中所述包含式Va化合物和式Vb化合物的组合物是通过如下方法制备，所述方法包括使式VI化合物：或其盐与式VII化合物：在第一叔胺碱和第四溶剂组分存在下进行反应，其中：X为卤基。13.如权利要求12所述的方法，其中所述式VI化合物或其盐为式VIa的盐：14.如权利要求12至13中任一项所述的方法，其中X为氯基。15.如权利要求12至14中任一项所述的方法，其中所述第一叔胺碱为N-乙基-N-异丙基丙-2-胺。16.如权利要求12至15中任一项所述的方法，其中所述式VI化合物或其盐为式VIa的盐：所述第四溶剂组分包含N,N-二甲基甲酰胺；所述第一叔胺碱为N-乙基-N-异丙基丙-2-胺；且X为氯基。17.如权利要求12至16中任一项所述的方法，其中所述式VI化合物或其盐是通过如下方法制备，所述方法包括使式VIII化合物：在去保护条件下进行反应，以形成式VI化合物或其盐；其中P1为胺保护基。18.如权利要求17所述的方法，其中所述去保护条件包括使式VIII化合物与第一强酸反应。19.如权利要求17至18中任一项所述的方法，其中所述第一强酸为HCl。20.如权利要求17至19中任一项所述的方法，其中P1为叔丁氧基羰基。21.如权利要求17至20中任一项所述的方法，其中所述式VIII化合物是通过如下方法制备，所述方法包括使式IX化合物：在第二强碱和第五溶剂组分存在下进行反应，其中指示顺式键或反式键。22.如权利要求21所述的方法，其中所述第二强碱为C1-6醇盐碱。23.如权利要求22所述的方法，其中所述醇盐碱为甲醇钠。24.如权利要求21至23中任一项所述的方法，其中所述式IX化合物是通过如下方法制备，所述方法包括使式X化合物：在第二强酸和第六溶剂组分存在下进行反应，其中指示顺式键或反式键。25.如权利要求24所述的方法，其中所述第二强酸为对甲苯磺酸。26.如权利要求24至25中任一项所述的方法，其中所述式X化合物是通过如下方法制备，所述方法包括：(i)使式XII化合物：与Wittig试剂在第七溶剂组分存在下进行反应，其中所述Wittig试剂是通过如下方法制备，所述方法包括使式XXI化合物：在第三强碱存在下进行反应，其中Ra和Rb各自独立地为C1-6烷基。27.如权利要求26所述的方法，其中在(i)之前，使所述式XXI化合物与所述第三强碱在所述第七溶剂组分中进行反应。28.如权利要求26至27中任一项所述的方法，其中Ra和Rb各自为乙基。29.如权利要求27至28中任一项所述的方法，其中所述第三强碱为叔丁醇钾。30.如权利要求26至29中任一项所述的方法，其中所述式XII化合物是通过如下方法制备，所述方法包括使式XIII化合物氧化：31.如权利要求30所述的方法，其中所述氧化包括向式XIII化合物中添加第一氧化剂以形成第一混合物。32.如权利要求31所述的方法，其中所述第一氧化剂为2,2,6,6-四甲基-1-哌啶基氧基自由基(TEMPO)。33.如权利要求31至32中任一项所述的方法，其中所述添加所述第一氧化剂是在四-N-丁基氯化铵存在下进行。34.如权利要求30至33中任一项所述的方法，其中所述氧化还包括向所述第一混合物中添加碱和第二氧化剂。35.如权利要求34所述的方法，其中所述第二氧化剂为N-卤丁二酰亚胺化合物。36.如权利要求34所述的方法，其中所述第二氧化剂为N-氯丁二酰亚胺。37.如权利要求30至36中任一项所述的方法，其中所述式XIII化合物是通过如下方法制备，所述方法包括使式XV化合物：与式XIV化合物：在三氟化硼乙醚合物和第八溶剂组分存在下进行反应。38.如权利要求37所述的方法，其中所述式XV化合物是通过如下方法制备，所述方法包括使式XVI化合物：在第一还原剂和第九溶剂组分存在下进行反应。39.如权利要求38所述的方法，其中所述第一还原剂为硼氢化锂。40.如权利要求17至20中任一项所述的方法，其中所述式VIII化合物是通过如下方法制备，所述方法包括使式XVII化合物：与氢气在氢化催化剂和第十溶剂组分存在下进行反应。41.如权利要求40所述的方法，其中所述氢化催化剂为钯/碳。42.如权利要求40至41中任一项所述的方法，其中所述式XVII化合物是通过以下方式制备：(i)使式XVIII化合物：与Wittig试剂在第十一溶剂组分存在下进行反应，其中所述Wittig试剂是通...

【专利技术属性】
技术研发人员：J·周，P·刘，S·陈，Y·吴，D·王，Z·贾，L·乔，W·弗里策，M·夏，戴应瑞，
申请(专利权)人：因赛特公司，
类型：发明
国别省市：美国,US