一种抗肿瘤小分子化合物及其制备方法和应用技术

本发明专利技术提供了一种抗肿瘤小分子化合物及其制备方法和应用，该化合物为3-(2-(([1,1'-联苯]-4-亚甲基)氨基)乙基)苯酚，分子式为C21H21NO，结构式为：制备方法为：以间羟基苯乙酸和4-溴苄胺盐酸盐为原料，经过酰化反应得到N-(4-溴苄基)-2-(3-羟苯基)乙酰胺；再依次经取代反应和还原反应即得到该化合物。该化合物具有广谱抗肿瘤活性且渗透性好，能够抑制肿瘤细胞增殖并促进肿瘤细胞凋亡，毒副作用小，结构简单，易于合成，为新的抗肿瘤药物的研制奠定了良好基础和乐观的应用前景。

【技术实现步骤摘要】
一种抗肿瘤小分子化合物及其制备方法和应用
本专利技术属于医药
，具体涉及一种抗肿瘤小分子化合物及其制备方法和应用。
技术介绍
恶性肿瘤是目前危害人类健康的三大疾病之一，人类虽然已经研发出众多杀伤肿瘤细胞的药物，并已在肿瘤的化疗中发挥了重要的作用，但这类药物对细胞缺乏选择性，杀伤肿瘤细胞的同时，也杀伤了正常细胞，毒副作用很大。目前认为，肿瘤是增殖过多而凋亡过少的一种疾病，如果能抑制肿瘤细胞的增殖，促进其凋亡，则能有效抑制肿瘤进程，与化疗相比具有明显优势。因此，研制出能够抑制肿瘤细胞增殖并促进其凋亡的化合物，对促进恶性肿瘤的治疗技术的发展具有重要意义。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种抗肿瘤小分子化合物及其制备方法和应用，该化合物结构简单，易于生产制备，并具有良好的抗肿瘤活性。为达到上述目的，本专利技术采用的技术方案为：一种抗肿瘤小分子化合物，该化合物为3-(2-(([1,1'-联苯]-4-亚甲基)氨基)乙基)苯酚，分子式为C21H21NO，分子结构式为：所述的抗肿瘤小分子化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：1)以间羟基苯乙酸和4-溴苄胺盐酸盐为原料，经过酰化反应得到N-(4-溴苄基)-2-(3-羟苯基)乙酰胺；2)N-(4-溴苄基)-2-(3-羟苯基)乙酰胺和苯硼酸经取代反应得到N-([1,1'-联苯]-4-亚甲基)-2-(3-羟苯基)乙酰胺；3)N-([1,1'-联苯]-4-亚甲基)-2-(3-羟苯基)乙酰胺经还原反应得到3-(2-(([1,1'-联苯]-4-亚甲基)氨基)乙基)苯酚。所述的抗肿瘤小分子化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。所述的抗肿瘤药物为能够抑制肿瘤细胞增殖和/或促进肿瘤细胞凋亡的药物。所述的抗肿瘤药物为能够抑制肺癌细胞、乳腺癌细胞、胰腺癌细胞和肝癌细胞增殖和/或促进肺癌细胞和乳腺癌细胞凋亡的药物。所述的抗肿瘤药物为能够促进肿瘤细胞中促凋亡蛋白表达和/或抑制肿瘤细胞中抗凋亡蛋白表达的药物。所述的促凋亡蛋白为促凋亡家族蛋白Bak，抗凋亡蛋白为抗凋亡家族蛋白Bcl-2和Bcl-xl。所述的抗肿瘤药物为能够促进肿瘤细胞中DAN修复酶剪切体PARP表达的药物。所述的抗肿瘤药物为3-(2-(([1,1'-联苯]-4-亚甲基)氨基)乙基)苯酚和药学上任意一种或几种辅料和/或药物赋形剂制成的药物。所述的抗肿瘤药物的剂型包括液体制剂、片剂、冲剂、软胶丸、软胶囊、缓释剂、滴丸和注射剂，其给药形式包括口服给药和注射给药。相对于现有技术，本专利技术的有益效果为：本专利技术提供了一种抗肿瘤小分子化合物，该化合物为3-(2-(([1,1'-联苯]-4-亚甲基)氨基)乙基)苯酚，该化合物结构简单，易于生产制备，并具有良好的抗肿瘤活性，能够用于制备抗肿瘤药物，具有良好的临床应用前景。进一步的，本专利技术中经过实验验证，证明了本专利技术提供的抗肿瘤小分子化合物3-(2-(([1,1'-联苯]-4-亚甲基)氨基)乙基)苯酚具有良好的抗肿瘤活性，对不同肿瘤细胞株具有显著的体内外抑瘤活性和促进肿瘤细胞凋亡的能力，具有广谱抗肿瘤活性且渗透性好，毒副作用小，在抑制肿瘤增殖、促进肿瘤凋亡中有良好的临床应用前景，为新的抗肿瘤药物的研制奠定了良好基础和乐观的应用前景，为广大肿瘤患者带来福音。进一步的，本专利技术提供的抗肿瘤小分子化合物是一种具有抑制肿瘤细胞生增殖并促进肿瘤细胞凋亡作用的化合物，能够在制备治疗肝癌、肺癌、乳腺癌、胰腺癌等药物中应用。该抗肿瘤小分子化合物可以和药学上任意一种或几种辅料和/或药物赋形剂制成药物，其制剂可以是药学上允许的任意一种剂型，包括但不限于液体制剂、片剂、冲剂、软胶丸、软胶囊、缓释剂、滴丸或注射剂，其给药形式主要包括口服给药和注射给药。进一步的，本专利技术提供的抗肿瘤小分子化合物能够抑制肿瘤细胞的增殖，具有较强的抑瘤活性，说明该抗肿瘤小分子化合物在未来的抗癌应用中具有较强的特异性和较高的安全性，其对肺癌细胞、乳腺癌细胞、胰腺癌细胞和肝癌细胞的增殖都具有明显的抑制效果。另外该抗肿瘤小分子化合物抑制肿瘤的机制是通过促进肿瘤细胞凋亡实现的，对肺癌细胞和乳腺癌细胞发生凋亡的促进作用尤其明显。进一步的，本专利技术提供的抗肿瘤小分子化合物能够促进促凋亡家族蛋白Bak和DAN修复酶剪切体PARP(Cleaved)的表达，并能够抑制抗凋亡家族蛋白Bcl-2和Bcl-xl的表达，因此该抗肿瘤小分子化合物能够通过促进促凋亡蛋白表达同时抑制抗凋亡蛋白的表达而引起肿瘤细胞发生凋亡。附图说明图1为流式细胞仪ANNEXIN-V/PI法检测抗肿瘤小分子化合物HA-08对于肿瘤细胞凋亡能力的影响结果图，其中(a)为乳腺癌胞系MDA-MB-231的空白实验对照组，(b)为20μM的HA-08对乳腺癌胞系MDA-MB-231细胞凋亡的影响结果，(c)为40μM的HA-08对乳腺癌胞系MDA-MB-231细胞凋亡的影响结果，(d)为肺癌细胞系NCI-H1299的空白实验对照组，(e)为20μM的HA-08对肺癌细胞系NCI-H1299细胞凋亡的影响结果，(f)为40μM的HA-08对肺癌细胞系NCI-H1299细胞凋亡的影响结果，(g)为(a)、(b)、(c)的统计结果对比图，(h)为(d)、(e)、(f)的统计结果对比图。图2为流式细胞仪ANNEXIN-V/PI法检测凋亡抑制剂ZVAD与抗肿瘤小分子化合物HA-08单独或共同作用时对肿瘤细胞凋亡能力的影响结果图，其中(a)为空白实验对照组，(b)为HA-08单独作用时对肿瘤细胞凋亡能力的影响结果，(c)为ZVAD单独作用时对肿瘤细胞凋亡能力的影响结果，(d)为HA-08和ZVAD共同作用时对肿瘤细胞凋亡能力的影响结果，(e)为(a)、(b)、(c)、(d)的统计结果对比图。图3为Westernblot法检测抗肿瘤小分子化合物HA-08对肿瘤细胞内凋亡相关蛋白表达水平的影响结果图，其中(a)为HA-08对肿瘤细胞A549凋亡相关蛋白表达水平的影响结果，(b)为HA-08对肿瘤细胞NCl-H460凋亡相关蛋白表达水平的影响结果。具体实施方式下面对本专利技术做进一步详细说明。本专利技术提供的抗肿瘤小分子化合物为3-(2-(([1,1'-联苯]-4-亚甲基)氨基)乙基)苯酚，编号为HA-08，具体分子式为C21H21NO，分子量为303.3975，分子结构式为：本专利技术提供的抗肿瘤小分子化合物3-(2-(([1,1'-联苯]-4-亚甲基)氨基)乙基)苯酚的制备方法具体包括以下步骤：1、以间羟基苯乙酸和4-溴苄胺盐酸盐为原料，经过酰化反应得到N-(4-溴苄基)-2-(3-羟苯基)乙酰胺(化合物1)，其反应方程式如下：将4-溴苄胺盐酸盐(1.335g，6mmol)，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)-碳二亚胺盐酸盐(EDCI)(0.69g，3.6mmol)，1-羟基苯并三唑(HoBt)(0.487g，3.6mmol)和三乙胺(1.212g，12mmol)在二氯甲烷中搅拌溶解，然后分2批加入间羟基苯乙酸(0.456g，3mmol)，间隔15min。加完后，室温搅拌反应8h。反应完全后，向体系中加入二氯甲烷稀释，依次用0.5mol/L的稀盐酸洗涤一次，水洗涤3次，饱和氯化钠洗涤1次，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，旋蒸除去溶剂本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种抗肿瘤小分子化合物，其特征在于，该化合物为3‑(2‑(([1,1'‑联苯]‑4‑亚甲基)氨基)乙基)苯酚，分子式为C21H21NO，分子结构式为：

【技术特征摘要】
1.一种抗肿瘤小分子化合物，其特征在于，该化合物为3-(2-(([1,1'-联苯]-4-亚甲基)氨基)乙基)苯酚，分子式为C21H21NO，分子结构式为：2.权利要求1所述的抗肿瘤小分子化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：1)以间羟基苯乙酸和4-溴苄胺盐酸盐为原料，经过酰化反应得到N-(4-溴苄基)-2-(3-羟苯基)乙酰胺；2)N-(4-溴苄基)-2-(3-羟苯基)乙酰胺和苯硼酸经取代反应得到N-([1,1'-联苯]-4-亚甲基)-2-(3-羟苯基)乙酰胺；3)N-([1,1'-联苯]-4-亚甲基)-2-(3-羟苯基)乙酰胺经还原反应得到3-(2-(([1,1'-联苯]-4-亚甲基)氨基)乙基)苯酚。3.权利要求1所述的抗肿瘤小分子化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。4.如权利要求3所述的应用，其特征在于，所述的抗肿瘤药物为能够抑制肿瘤细胞增殖和/或促进肿瘤细胞凋亡的药物。5.如权利要求4所述的应用，其特征在于，所述的...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈志南，蒋建利，朱平，付之光，石莹，孔令敏，唐娟，吴佼，宋斐，徐静，刘基德，
申请(专利权)人：中国人民解放军第四军医大学，
类型：发明
国别省市：陕西;61