氟班色林中间体1-(2-卤乙基)-1H-苯并咪唑-2-酮的合成方法技术

本发明专利技术涉及一种氟班色林中间体1‑(2‑卤乙基)‑1H‑苯并咪唑‑2‑酮的合成方法，该方法包括以下步骤：⑴N‑单取代的苯并咪唑酮的合成：将N‑苯基羟胺与苯甲醛加入到溶剂A中，室温下搅拌过夜，再加入到氩气氛围中的醋酸碘苯、三甲基氰硅烷和Lewis酸的混合液中反应，调pH值后经萃取、干燥、减压浓缩、柱层析即得；⑵2‑卤乙基苯并咪唑酮的合成：将N‑单取代的苯并咪唑酮与1,2‑二卤乙烷加入到DMF或者丙酮中，再加入碱中搅拌过夜，冷却至室温后，经萃取、干燥、减压浓缩、柱层析即得；⑶1‑(2‑卤乙基)‑1H‑苯并咪唑‑2‑酮的合成：将2‑卤乙基苯并咪唑酮与浓盐酸加入到溶剂B中反应，调pH值后经萃取、干燥、减压浓缩、柱层析即得。本发明专利技术原料价廉、易得，操作方便，副产物少，收率较高。

Flibanserin intermediate 1 (2 haloethyl) synthesis method 1H benzimidazole 2 ketone

The invention relates to a flibanserin intermediate 1 (2 haloethyl) synthesis method 1H benzimidazole 2 ketone, the method comprises the following steps: the synthesis of benzimidazole N monosubstituted: N phenyl hydroxylamine and benzaldehyde into solvent A, at room temperature. Mix overnight, adding to the reaction of iodobenzene acetate, AR three methyl cyanide silane and Lewis acid in the mixture, by extraction, drying, vacuum concentration, column chromatography to obtain the pH value; the synthesis of 2 haloethyl benzimidazolones: benzimidazolones N single substituted with 1,2 two halogenated ethanes added to DMF or acetone, adding alkali to stir overnight, after cooling to room temperature by extraction, drying, vacuum concentration, column chromatography to obtain the; 1 (2 haloethyl) synthesis 1H benzimidazole 2 ketone: 2 halogen ethyl benzimidazole The reaction of Triadimefon and concentrated hydrochloric acid into solvent B, after adjusting pH value, was obtained by extraction, drying, decompression, concentration and column chromatography. The invention has the advantages of low cost, easy availability, convenient operation, less by-products and higher yield.

【技术实现步骤摘要】
氟班色林中间体1-(2-卤乙基)-1H-苯并咪唑-2-酮的合成方法
本专利技术涉及化学合成
，尤其涉及氟班色林中间体1-(2-卤乙基)-1H-苯并咪唑-2-酮的合成方法。
技术介绍
氟班色林（Flibanserin）最早由德国BoehringerIngelheim公司研制开发，作为世界上第一个治疗绝经前女性性欲衰退的药物，于2015年8月，被美国食品和药品管理局(FDA)批准使用，商品名为AddyiTM，它的批准为低性欲苦恼妇女提供了一种治疗选择，保护和促进了妇女的身心健康。氟班色林（Flibanserin）传统的合成方法(Scheme1)是以邻苯二胺为原料，首先，与苯甲酰乙酸乙酯在200℃下反应，生成化合物13。其次，化合物13在NaH的作用下，以DMF为溶剂，与二氯乙烷反应得到化合物14。再次，化合物14在浓盐酸中水解便得到11。最后，化合物11在碳酸钠、碘化钾的作用下，于无水乙醇溶剂中，与1-（（3-三氟甲基）-苯基）哌嗪盐酸盐反应，反应结束后，加入氢氧化钠溶液中和，便得到目标产物氟班色林（Flibanserin）。这种方法由于反应温度高，热重排副产物的存在导致产率较低（总收率16%），并且需要专门的设备，操作复杂。Scheme1.氟班色林的经典合成方法针对传统合成方法存在的缺陷，2016年，中国科学院上海药物研究所沈敬山小组开发了氟班色林（Flibanserin）的另一合成方法。合成路线(Scheme2)如下：首先，在醋酸中，邻苯二胺与原碳酸四乙酯在70℃反应生成化合物16。其次，化合物16在碳酸钾的作用下，丙酮溶剂中，与1-溴-2-氯乙烷反应得到中间体17。再次，化合物17在碳酸钾、碘化钠的作用下，在水中，与1-（（3-三氟甲基）-苯基）哌嗪盐酸盐反应，得到化合物18。最后，化合物18在异丙醇、浓盐酸中，于70℃下水解，水解结束后，用氢氧化钠溶液中和，便得到目标产物氟班色林（Flibanserin）。该方法虽然操作方便，收率高（总收率45%），然而原料昂贵，成本高。Scheme2.沈敬山小组改进的氟班色林合成新方法综上所述，氟班色林（Flibanserin）的合成，其中间体共有两种，分别为化合物11和化合物17，这两个中间体的合成都是以邻苯二胺为原料，首先通过加热缩合来构筑苯并咪唑酮的结构，随后在碱性条件下与卤代烃反应得到。然而，在合成中间体的过程中都需要较高温度（200℃和70℃），反应条件苛刻，操作复杂，同时原料成本较高，因此开发一种反应条件温和，操作简便，原料廉价易得的合成方法尤为必要。
技术实现思路
本专利技术所要解决的技术问题是提供一种操作简单、副产物少、收率高的氟班色林中间体1-(2-卤乙基)-1H-苯并咪唑-2-酮的合成方法。为解决上述问题，本专利技术所述的氟班色林中间体1-(2-卤乙基)-1H-苯并咪唑-2-酮的合成方法，包括以下步骤：⑴N-单取代的苯并咪唑酮的合成：将N-苯基羟胺与苯甲醛按1：1的摩尔比加入到溶剂A中，室温下搅拌过夜，得到二苯基硝酮溶液；该二苯基硝酮溶液加入到氩气氛围中已搅拌20~30分钟的醋酸碘苯-三甲基氰硅烷-Lewis酸的混合液中，室温反应1~8小时，得到反应混合物；所述反应混合物中加入饱和碳酸氢钠调pH值至中性，得到混合液，该混合液经所述溶剂A萃取，得到有机相A；所述有机相A经干燥后减压浓缩，并经石油醚：乙酸乙酯=4：1柱层析，即得N-单取代的苯并咪唑酮；所述N-苯基羟胺与所述溶剂A的质量比为1：100~170；所述二苯基硝酮溶液与所述醋酸碘苯-三甲基氰硅烷-Lewis酸的混合液的质量比为1：100~170；所述醋酸碘苯-三甲基氰硅烷-Lewis酸的混合液是指将醋酸碘苯、三甲基氰硅烷、Lewis酸按1：1.5~3：2~4的质量比混合而成的溶液；⑵2-卤乙基苯并咪唑酮的合成：将所述N-单取代的苯并咪唑酮与1,2-二卤乙烷按1：1.5的摩尔比加入到DMF或者丙酮中，再加入物质的量为0.8当量的碱中，于0~120℃搅拌过夜，得到反应液A；所述反应液A冷却至室温后，经等体积乙酸乙酯-水溶液萃取3次，得到有机相B；所述有机相B经干燥后减压浓缩，并经石油醚：乙酸乙酯=6：1柱层析，即得2-卤乙基苯并咪唑酮；所述N-单取代的苯并咪唑酮与所述DMF或所述丙酮的质量比为1：100~170；所述N-单取代的苯并咪唑酮与所述碱的质量比为1：100~170；⑶1-(2-卤乙基)-1H-苯并咪唑-2-酮的合成：将所述2-卤乙基苯并咪唑酮与浓盐酸按1：4的摩尔比加入到溶剂B中，于0~83℃反应1~2小时，得到反应液B；所述反应液B冷却至室温后，加入饱和碳酸氢钠调pH值至中性，并用乙酸乙酯萃取3次，得到有机相C；所述有机相C经干燥后减压浓缩，并经石油醚：乙酸乙酯=2：1柱层析，即得1-(2-卤乙基)-1H-苯并咪唑-2-酮；所述2-卤乙基苯并咪唑酮与所述溶剂B的质量比为1：100~170。所述步骤⑴中的溶剂A是指氯代烷烃溶剂、芳烃溶剂、烷烃类溶剂、醚类溶剂中的任意一种。所述氯代烷烃溶剂是指二氯甲烷、氯仿、四氯化碳中的任意一种。所述芳烃溶剂是指苯、甲苯、二甲苯中的任意一种。所述烷烃类溶剂是指庚烷或环己烷。所述醚类溶剂是指四氢呋喃、1，4-二氧六环、乙醚中的任意一种。所述步骤⑴中的Lewis酸是指三氟化硼乙醚、氯化锌、氯化铁、氯化铝、氯化锡中的任意一种。所述步骤⑵中的1,2-二卤乙烷是指1，2-二溴乙烷。所述步骤⑵中的碱是指碳酸钠、碳酸钾、氢化钠、氢氧化钠、氢氧化钾中的任意一种。所述步骤⑶中的溶剂B是指醇类溶剂或醚类溶剂；所述醇类溶剂是指异丙醇、无水乙醇、甲醇中的任意一种；所述醚类溶剂是指四氢呋喃、1，4-二氧六环、乙醚中的任意一种。本专利技术与现有技术相比具有以下优点：1、本专利技术原料廉价，易得，成本低。2、本专利技术反应条件温和，收率高，操作简单。3、本专利技术反应副产物少，对环境污染小。具体实施方式实施例1氟班色林中间体1-(2-卤乙基)-1H-苯并咪唑-2-酮的合成方法，包括以下步骤：⑴N-单取代的苯并咪唑酮的合成：将N-苯基羟胺与苯甲醛按1：1的摩尔比加入到溶剂A中，室温下搅拌过夜，得到二苯基硝酮溶液；该二苯基硝酮溶液加入到氩气氛围中已搅拌20分钟的醋酸碘苯、三甲基氰硅烷和Lewis酸的混合液中，室温反应1小时，得到反应混合物；反应混合物中加入饱和碳酸氢钠调pH值至中性，得到混合液，该混合液经溶剂A萃取，得到有机相A；有机相A经无水硫酸镁干燥后减压浓缩，并经石油醚：乙酸乙酯=4：1柱层析，即得收率为61%的N-单取代的苯并咪唑酮。其中：N-苯基羟胺与溶剂A的质量比为1：170；二苯基硝酮溶液与醋酸碘苯-三甲基氰硅烷-Lewis酸的混合液的质量比为1：170；醋酸碘苯-三甲基氰硅烷-Lewis酸的混合液是指将醋酸碘苯、三甲基氰硅烷、Lewis酸按1：1.5：2的质量比混合而成的溶液。溶剂A是指二氯甲烷；Lewis酸是指三氟化硼乙醚。萃取条件是指室温下萃取3次，减压浓缩条件是指压力为0.075MPa下用旋转蒸发仪减压蒸馏。⑵2-卤乙基苯并咪唑酮的合成：将N-单取代的苯并咪唑酮与1,2-二卤乙烷按1：1.5的摩尔比加入到DMF中，再加入物质的量为0.8当量的碱中，于0℃搅拌过夜，得到反应液本文档来自技高网...

【技术保护点】
氟班色林中间体1‑(2‑卤乙基)‑1H‑苯并咪唑‑2‑酮的合成方法，包括以下步骤：⑴N‑单取代的苯并咪唑酮的合成：将N‑苯基羟胺与苯甲醛按1：1的摩尔比加入到溶剂A中，室温下搅拌过夜，得到二苯基硝酮溶液；该二苯基硝酮溶液加入到氩气氛围中已搅拌20~30分钟的醋酸碘苯‑三甲基氰硅烷‑Lewis酸的混合液中，室温反应1~8小时，得到反应混合物；所述反应混合物中加入饱和碳酸氢钠调pH值至中性，得到混合液，该混合液经所述溶剂A萃取，得到有机相A；所述有机相A经干燥后减压浓缩，并经石油醚：乙酸乙酯=4：1柱层析，即得N‑单取代的苯并咪唑酮；所述N‑苯基羟胺与所述溶剂A的质量比为1：100~170；所述二苯基硝酮溶液与所述醋酸碘苯‑三甲基氰硅烷‑Lewis酸的混合液的质量比为1：100~170；所述醋酸碘苯‑三甲基氰硅烷‑Lewis酸的混合液是指将醋酸碘苯、三甲基氰硅烷、Lewis酸按1：1.5~3：2~4的质量比混合而成的溶液；⑵2‑卤乙基苯并咪唑酮的合成：将所述N‑单取代的苯并咪唑酮与1,2‑二卤乙烷按1：1.5的摩尔比加入到DMF或者丙酮中，再加入物质的量为0.8当量的碱中，于0~120℃搅拌过夜，得到反应液A；所述反应液A冷却至室温后，经等体积乙酸乙酯‑水溶液萃取3次，得到有机相B；所述有机相B经干燥后减压浓缩，并经石油醚：乙酸乙酯=6：1柱层析，即得2‑卤乙基苯并咪唑酮；所述N‑单取代的苯并咪唑酮与所述DMF或所述丙酮的质量比为1：100~170；所述N‑单取代的苯并咪唑酮与所述碱的质量比为1：100~170；⑶1‑(2‑卤乙基)‑1H‑苯并咪唑‑2‑酮的合成：将所述2‑卤乙基苯并咪唑酮与浓盐酸按1：4的摩尔比加入到溶剂B中，于0~83℃反应1~2小时，得到反应液B；所述反应液B冷却至室温后，加入饱和碳酸氢钠调pH值至中性，并用乙酸乙酯萃取3次，得到有机相C；所述有机相C经干燥后减压浓缩，并经石油醚：乙酸乙酯=2：1柱层析，即得1‑(2‑卤乙基)‑1H‑苯并咪唑‑2‑酮；所述2‑卤乙基苯并咪唑酮与所述溶剂B的质量比为1：100~170。...

【技术特征摘要】
1.氟班色林中间体1-(2-卤乙基)-1H-苯并咪唑-2-酮的合成方法，包括以下步骤：⑴N-单取代的苯并咪唑酮的合成：将N-苯基羟胺与苯甲醛按1：1的摩尔比加入到溶剂A中，室温下搅拌过夜，得到二苯基硝酮溶液；该二苯基硝酮溶液加入到氩气氛围中已搅拌20~30分钟的醋酸碘苯-三甲基氰硅烷-Lewis酸的混合液中，室温反应1~8小时，得到反应混合物；所述反应混合物中加入饱和碳酸氢钠调pH值至中性，得到混合液，该混合液经所述溶剂A萃取，得到有机相A；所述有机相A经干燥后减压浓缩，并经石油醚：乙酸乙酯=4：1柱层析，即得N-单取代的苯并咪唑酮；所述N-苯基羟胺与所述溶剂A的质量比为1：100~170；所述二苯基硝酮溶液与所述醋酸碘苯-三甲基氰硅烷-Lewis酸的混合液的质量比为1：100~170；所述醋酸碘苯-三甲基氰硅烷-Lewis酸的混合液是指将醋酸碘苯、三甲基氰硅烷、Lewis酸按1：1.5~3：2~4的质量比混合而成的溶液；⑵2-卤乙基苯并咪唑酮的合成：将所述N-单取代的苯并咪唑酮与1,2-二卤乙烷按1：1.5的摩尔比加入到DMF或者丙酮中，再加入物质的量为0.8当量的碱中，于0~120℃搅拌过夜，得到反应液A；所述反应液A冷却至室温后，经等体积乙酸乙酯-水溶液萃取3次，得到有机相B；所述有机相B经干燥后减压浓缩，并经石油醚：乙酸乙酯=6：1柱层析，即得2-卤乙基苯并咪唑酮；所述N-单取代的苯并咪唑酮与所述DMF或所述丙酮的质量比为1：100~170；所述N-单取代的苯并咪唑酮与所述碱的质量比为1：100~170；⑶1-(2-卤乙基)-1H-苯并咪唑-2-酮的合成：将所述2-卤乙基苯并咪唑酮与浓盐酸按1：4的摩尔比加入到溶剂B中，于0~83℃反应1~2小时，得到反应液B；所述反应液B冷却至室温后，加入饱和碳酸氢钠调pH值至中性，并用乙酸乙酯萃取3次，得到有机相C；所述有机相C经干燥后减压浓缩，并经石油醚：乙酸乙酯=2：1柱层析，即得1-(2-卤乙...

【专利技术属性】
技术研发人员：胡雨来，张怀远，丁旭东，黄丹凤，王克虎，苏瀛鹏，祁自和，
申请(专利权)人：西北师范大学，甘肃利众新材料科技有限公司，
类型：发明
国别省市：甘肃,62