作为詹纳斯相关激酶（JAK）抑制剂的吡咯并[2,3-D]嘧啶衍生物制造技术

本申请中描述的是吡咯并{2,3-d}嘧啶衍生物、它们作为詹纳斯激酶(JAK)抑制剂的用途以及包含它们的药物组合物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】作为詹纳斯相关激酶(JAK)抑制剂的吡咯并[2,3-D]嘧啶衍生物专利
本专利技术提供药学活性的吡咯并[2,3-d]嘧啶类化合物和类似物。此类化合物可用于抑制詹纳斯(Janus)激酶(JAK)。本专利技术亦涉及包含此类化合物的组合物和制造此类化合物的方法，以及用于治疗和预防由JAK介导的病症的方法。专利技术背景蛋白激酶是催化蛋白质中特定残基磷酸化的酶家族，并广义地分类为酪氨酸和丝氨酸/苏氨酸激酶。由于突变、过度表达或不适当调节、调节异常或失调，以及生长因子或细胞因子的过度产生或产生不足所导致的不适当的激酶活性涉及许多疾病，其包括但不限于癌症、心血管疾病、过敏、哮喘和其他呼吸疾病、自体免疫疾病、炎性疾病、骨病、代谢紊乱、及神经障碍和神经变性障碍(例如阿尔滋海默氏病)。不适当的激酶活性触发许多生物细胞反应，该生物细胞反应与涉及上述和相关疾病的细胞生长、细胞分化、存活、凋亡、有丝分裂、细胞周期控制和细胞运动性有关。因此，蛋白激酶已成为一类重要的作为治疗性介入的靶标的酶。特别地，细胞内蛋白质酪氨酸激酶的JAK家族(JAK1、JAK2、JAK3和Tyk2)在细胞因子信号传导上扮演重要的角色(Kisseleva等人,Gene,2002,285,1；Yamaoka等人GenomeBiology2004,5,253)。当细胞因子与其受体结合时，细胞因子活化JAK，接着JAK磷酸化细胞因子受体，如此而产生信号传导分子的停靠位点，值得注意的是，最终导致基因表达的信号传导子和转录活化子(STAT)家族成员。许多细胞因子已知可活化JAK家族。这些细胞因子包含IFN家族(IFN-α、IFN-β、IFN-ω、限制素、IFN-γ、IL-10、IL-19、IL-20、IL-22)、gp130家族(IL-6、IL-11、OSM、LIF、CNTF、NNT-1/BSF-3、G-CSF、CT-1、瘦蛋白、IL-12、IL-23)、γC家族(IL-2、IL-7、TSLP、IL-9、IL-15、IL-21、IL-4、IL-13)、IL-3家族(IL-3、IL-5、GM-CSF)、单链家族(EPO、GH、PRL、TPO)、受体酪氨酸激酶(EGF、PDGF、CSF-1、HGF)、及G-蛋白偶合的受体(AT1)。仍然需要可有效和选择性抑制特定JAK酶，特别是JAK1(相对于JAK2)的新颖化合物。JAK1是由JAK1、JAK2、JAK3和TYK2组成的詹纳斯家族蛋白激酶中的一员。JAK1在所有组织中有不同程度的表达。许多细胞因子受体经由下列组合的JAK激酶对传导信号：JAK1/JAK2、JAK1/JAK3、JAK1/TYK2、JAK2/TYK2或JAK2/JAK2。在这方面，JAK1是最广泛的配对JAK激酶，且是由γ-共同(IL-2Rγ)细胞因子受体、IL-6受体家族、I、II和III型受体家族和IL-10受体家族进行信号传导时所必须的。动物研究已显示，JAK1是免疫系统的发展、产生作用和体内平衡时所必须的。通过抑制JAK1激酶活性而调节免疫活性证实可有用于治疗多种免疫障碍(Murray,P.J.,J.Immunol.,178,2623–2629(2007)；Kisseleva,T.,等人,Gene,285,1–24(2002)；O'Shea,J.J.,等人,Cell,109,(suppl.)S121–S131(2002))且同时避免JAK2依赖性的促红细胞生成素(EPO)和促血小板生成素(TPO)的信号传导(NeubauerH.,等人,Cell,93(3),397-409(1998)；ParganasE.,等人,Cell,93(3),385-95(1998))。本专利技术概述本专利技术提供一种具有下示结构的式I化合物：或其药学上可接受的盐，其中R1是氢或C1-C4烷基，其中所述烷基进一步任选地被一个或多个选自由下列组成的组的取代基取代：卤基、羟基、甲氧基、氨基、CF3和C3-C6环烷基；R2和R3独立地为氢、氘、C1-C6直链或支链烷基、C3-C6环烷基、C1-C6直链或支链全氟烷基、C1-C6直链或支链烷氧基、C1-C6直链或支链全氟烷氧基、卤素、氰基、羟基、氨基、羧基、氨基羰基、芳基、杂芳基、(芳基)C1-C6直链或支链烷基、(杂芳基)C1-C6直链或支链烷基、(杂环基)C1-C6直链或支链烷基、(C1-C6直链或支链烷基)芳基、(C1-C6直链或支链烷基)杂芳基、(C1-C6直链或支链烷基)杂环基、(C1-C6直链或支链烷氧基)羰基、(C1-C6直链或支链烷基)氨基-羰基氨基或(C1-C6直链或支链烷基)氨基羰基；R4是选自氢、氘、C1-C6直链或支链烷基、C1-C6直链或支链全氟烷基、芳基和烷基芳基；X选自--NH--和--CRaRb--，其中(a)Ra和Rb独立地为氢、氘、C1-C6直链或支链烷基、C3-C6环烷基、芳基、(芳基)C1-C6直链或支链烷基、杂芳基、(C1-C6直链或支链烷基)杂芳基、(杂芳基)C1-C6直链或支链烷基、(杂环基)C1-C6直链或支链烷基，或(b)Ra和Rb一起形成包含--(CRcRd)j--的链，其中Rc和Rd独立地为氢、氘、C1-C6直链或支链烷基、芳基、(C1-C6直链或支链烷基)芳基、杂芳基、(C1-C6直链或支链烷基)杂芳基、卤基、CN、CF3、羟基、CONH2或SO2CH3；Y是-A-R5，其中A是键、--(CH2)k--或--(CD2)k--，及R5是C1-C6直链或支链烷基、C3-C6环烷基、芳基或--NRa’Rb’，或是具有1至3个独立地选自氧、氮和硫的杂原子的总共含有5至11个原子的不饱和、饱和或部分饱和的单环或双环的环结构，其中所述烷基、C3-C6环烷基、芳基或单环或双环的环结构进一步任选地被一个或多个选自由下列组成的组的取代基取代：氘、卤基、C1-C6直链或支链烷基、CN、羟基、CF3、--ORe、--NReRf、--S(O)pRe和C3-C6环烷基，其中所述烷基和环烷基可任选地被一个或多个选自由下列组成的组的取代基取代：卤基、CN、羟基、CONH2和SO2CH3，其中(a)Ra’和Rb’独立地为氢、氘、C1-C6直链或支链烷基、C3-C6环烷基、芳基、(C1-C6直链或支链烷基)芳基、杂芳基或(C1-C6直链或支链烷基)杂芳基，其中所述烷基和环烷基可任选地被一个或多个Rc’取代，或(b)Ra’和Rb’一起形成包含--(CRc’Rd’)j--的链，其中Rc’和Rd’独立地为氢、氘、C1-C6直链或支链烷基、芳基、(C1-C6直链或支链烷基)芳基、杂芳基、(C1-C6直链或支链烷基)杂芳基、卤基、CN、羟基、CF3、CONH2、--ORe、--NReRf或--S(O)pRe；其中Re和Rf独立地为氢、氘、C1-C6直链或支链烷基或C3-C6环烷基，其中所述烷基和环烷基可任选地被一个或多个选自由下列组成的组的取代基取代：卤基、CN、羟基、CF3和CONH2；j是2、3、4或5；k是1、2、3或4；p是0、1或2；以及n是1或2。在其它方面，本专利技术亦提供：包含药学上可接受的载体和式I化合物的药物组合物；治疗病症或障碍的方法，所述病症或障碍包括肌炎、血管炎、天疱疮、克罗恩氏病、狼疮、肾炎、牛皮癣本文档来自技高网...

【技术保护点】
具有下示结构的式I化合物：或其药学上可接受的盐，其中R1是氢或C1‑C4烷基，其中所述烷基进一步任选地被一个或多个选自由下列组成的组的取代基取代：卤基、羟基、甲氧基、氨基、CF3和C3‑C6环烷基；R2和R3各自独立地为氢、氘、C1‑C6直链或支链烷基、C3‑C6环烷基、C1‑C6直链或支链全氟烷基、C1‑C6直链或支链烷氧基、C1‑C6直链或支链全氟烷氧基、卤素、氰基、羟基、氨基、羧基、氨基羰基、芳基、杂芳基、(芳基)C1‑C6直链或支链烷基、(杂芳基)C1‑C6直链或支链烷基、(杂环基)C1‑C6直链或支链烷基、(C1‑C6直链或支链烷基)芳基、(C1‑C6直链或支链烷基)杂芳基、(C1‑C6直链或支链烷基)杂环基、(C1‑C6直链或支链烷氧基)羰基、(C1‑C6直链或支链烷基)氨基‑羰基氨基或(C1‑C6直链或支链烷基)氨基羰基；R4是选自氢、氘、C1‑C6直链或支链烷基、C1‑C6直链或支链全氟烷基、芳基和烷基芳基；X选自‑‑NH‑‑和‑‑CRaRb‑‑，其中(a)Ra和Rb独立地为氢、氘、C1‑C6直链或支链烷基、C3‑C6环烷基、芳基、(芳基)C1‑C6直链或支链烷基、杂芳基、(C1‑C6直链或支链烷基)杂芳基、(杂芳基)C1‑C6直链或支链烷基、(杂环基)C1‑C6直链或支链烷基，或(b)Ra和Rb一起形成包含‑‑(CRcRd)j‑‑的链，其中Rc和Rd独立地为氢、氘、C1‑C6直链或支链烷基、芳基、(C1‑C6直链或支链烷基)芳基、杂芳基、(C1‑C6直链或支链烷基)杂芳基、卤基、CN、CF3、羟基、CONH2或SO2CH3；Y是‑A‑R5，其中A是键、‑‑(CH2)k‑‑或‑‑(CD2)k‑‑，及R5是C1‑C6直链或支链烷基、C3‑C6环烷基、芳基或‑‑NRa’Rb’，或是具有1至3个独立地选自氧、氮和硫的杂原子的总共含有5至11个原子的不饱和、饱和或部分饱和的单环或双环的环结构，其中所述烷基、C3‑C6环烷基、芳基或单环或双环的环结构进一步任选地被一个或多个选自由下列组成的组的取代基取代：氘、卤基、C1‑C6直链或支链烷基、CN、羟基、CF3、‑‑ORe、‑‑NReRf、‑‑S(O)pRe和C3‑C6环烷基，其中所述烷基和环烷基可任选地被一个或多个选自由下列组成的组的取代基取代：卤基、CN、羟基、CONH2和SO2CH3，其中(a)Ra’和Rb’独立地为氢、氘、C1‑C6直链或支链烷基、C3‑C6环烷基、芳基、(C1‑C6直链或支链烷基)芳基、杂芳基或(C1‑C6直链或支链烷基)杂芳基，其中所述烷基和环烷基可任选地被一个或多个Rc’取代，或(b)Ra’和Rb’一起形成包含‑‑(CRc’Rd’)j‑‑的链，其中Rc’和Rd’独立地为氢、氘、C1‑C6直链或支链烷基、芳基、(C1‑C6直链或支链烷基)芳基、杂芳基、(C1‑C6直链或支链烷基)杂芳基、卤基、CN、羟基、CF3、CONH2、‑‑ORe、‑‑NReRf或‑‑S(O)pRe；其中Re和Rf独立地为氢、氘、C1‑C6直链或支链烷基或C3‑C6环烷基，其中所述烷基和环烷基可任选地被一个或多个选自由下列组成的组的取代基取代：卤基、CN、羟基、CF3和CONH2；j是2、3、4或5；k是1、2、3或4；p是0、1或2；以及n是1或2。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2013.02.22 US 61/767,9471.化合物，其选自由下列化合物组成的组：4-氰基-N-{顺式-3-[甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基]环丁基}吡啶-2-磺酰胺；2,2,2-三氟-N-{顺式-3-[甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基]环丁基}-乙烷磺酰胺；2-甲基-N-{顺式-3-[甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基]环丁基}-丙烷-1-磺酰胺；N-{顺式-3-[甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基]环丁基}丙烷-1-磺酰胺；1-环丙基-N-{顺式-3-[甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基]环丁基}-甲烷磺酰胺；N-{顺式-3-[(丁磺酰基)甲基]环丁基}-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；1-环丙基-N-{顺式-3-[甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基]环丁基}-氮杂环丁烷-3-磺酰胺；3-氰基-N-{顺式-3-[甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基]环丁基}-氮杂环丁烷-1-磺酰胺；(1R,5S)-N-{顺式-3-[甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基]环丁基}-6-氧杂-3-氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-磺酰胺；(3R)-3-氰基-N-{顺式-3-[甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基]环丁基}-吡咯烷-1-磺酰胺；(3S)-3-氰基-N-{顺式-3-[甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基]环丁基}-吡咯烷-1-磺酰胺；N-{顺式-3-[甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基]环丁基}-1-(氧杂环丁烷-3-基)甲烷-磺酰胺；1-(3,3-二氟环丁基)-N-{顺式-3-[甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基]环丁基}甲烷-磺酰胺；反式-3-(氰基甲基)-N-{顺式-3-[甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基]环丁基}环丁烷磺酰胺；顺式-3-(氰基甲基)-N-{顺式-3-[甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基]环丁基}环丁烷-磺酰胺；N-[顺式-3-({[(3,3-二氟环丁基)甲基]磺酰基}甲基)环丁基]-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；(1S,5S)-1-氰基-N-{顺式-3-[甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基]环丁基}-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-磺酰胺；(1R,5R)-1-氰基-N-{顺式-3-[甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基]环丁基}-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-磺酰胺；(3R)-1-[({顺式-3-[甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基]环丁基}甲基)磺酰基]吡咯烷-3-甲腈；1-[({顺式-3-[甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基]环丁基}甲基)磺酰基]-4-(三氟甲基)哌啶-4-醇；N-(顺式-3-{[(4,4-二氟哌啶-1-基)磺酰基]甲基}环丁基)-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；(3S)-1-[({顺式-3-[甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基]环丁基}甲基)磺酰基]吡咯烷-3-甲腈；N-(顺式-3-{[(3-氯-4-氟苯基)磺酰基]甲基}环丁基)-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；N-(顺式-3-{[(2-环丙基乙基)磺酰基]甲基}环丁基)-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；N-甲基-N-[顺式-3-({[1-(丙-2-基)吡咯烷-3-基]磺酰基}甲基)环丁基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；3,3-二氟-N-{顺式-3-[甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基]环丁基}环丁烷-磺酰胺；1-[3-(氰基甲基)氧杂环丁烷-3-基]-N-{顺式-3-[甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基]环丁基}-甲烷磺酰胺；顺式-3-(氰基甲基)-3-甲基-N-{顺式-3-[甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基]环丁基}-环丁烷磺酰胺；反式-3-(氰基甲基)-3-甲基-N-{顺式-3...

【专利技术属性】
技术研发人员：M·F·布朗，A·E·芬维克，M·E·弗拉纳甘，A·冈萨雷斯，T·A·约翰逊，N·凯拉，M·J·米顿弗莱，J·W·斯特罗巴克，R·E·特布林克，J·D·特祖皮克，R·J·昂瓦拉，M·L·瓦兹奎兹，M·D·帕里克，
申请(专利权)人：辉瑞大药厂，
类型：发明
国别省市：美国;US