【技术实现步骤摘要】
一种西他列汀磷酸盐关键中间体的制备方法
本专利技术涉及一种西他列汀磷酸盐关键中间体5,6,7,8-四氢-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡嗪酰胺衍生物的制备方法,属于医药化工领域。
技术介绍
自从2006年10月美国FDA批准西他列汀磷酸盐上市以来,西他列汀磷酸盐已在包括中国的95个国家获得批准用于治疗2型糖尿病。西他列汀磷酸盐,化学名称为(3R)-3-氨基-1-[3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡嗪-7-基]-4-(2,4,5-三氟苯基)丁-1-酮磷酸盐,CAS号为654671-78-0,英文名为SitagliptinPhosphate,是美国默沙东公司研发的二肽基肽酶-1V(DPP-1V)抑制剂,西他列汀磷酸盐结构式如式Ⅰ所示。西他列汀磷酸盐为第一个二肽基酶-4(DPP-4)抑制剂类2型糖尿病治疗药物,其作用机制与以往的口服降糖药物不同,西他列汀磷酸盐通过抑制DPP-4减少胰高血糖素样肽-Ⅰ的降解,提高糖尿病患者自身胰岛β细胞产生胰岛素的能力,来控制糖尿病患者的血糖水平,明显提高患者自身降血糖的能力。西他列汀磷酸盐具有高度选择性,其对DPP-4的选择性较DPP-8和DPP-9高出2500倍,故无因DPP-8和DPP-9受抑制而引起副作用。西他列汀磷酸盐开辟了一种治疗2型糖尿病的新途径,每日口服一次即可持续降低DPP-4活性,口服安全有效,单用或与盐酸二甲双胍、吡格列酮联合用药均可显著降低血糖,使用安全有效。默沙东公司不断优化西他列汀磷酸盐的制备,相继开发了如下三代合成路线,第一代合成路线(文献OrganicPro ...
【技术保护点】
一种低成本制备西他列汀磷酸盐关键中间体的方法,所述西他列汀磷酸盐关键中间体是式II的化合物,包括以下步骤:(1)在溶剂I和无机碱存在下,氰基乙酸酯和5,6,7,8‑四氢‑1,2,4‑三唑并[4,3‑a]吡嗪盐酸盐(Ⅲ)酰胺化反应生成3‑氧代‑3‑[3‑(三氟甲基)‑5,6‑二氢[1,2,4]三唑并[4,3‑a]吡嗪‑7(8H)基]丙腈(Ⅳ),简称化合物Ⅳ;(2)在溶剂II中,由2,4,5‑三氟‑1‑卤代甲基苯和镁进行格氏反应制备格氏试剂;随即将新制的格氏试剂滴加到步骤(1)的反应产物中,使化合物Ⅳ与格氏试剂反应,酸化制得4‑氧代‑4‑[3‑(三氟甲基)‑5,6‑二氢[1,2,4]三唑并[4,3‑a]吡嗪‑7(8H)基]‑1‑(2,4,5‑三氟苯基)‑2‑丁酮(Ⅱ)。
【技术特征摘要】
1.一种制备西他列汀磷酸盐关键中间体的方法,所述西他列汀磷酸盐关键中间体是式II的化合物,包括以下步骤:(1)在溶剂I和无机碱存在下,氰基乙酸酯和5,6,7,8-四氢-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡嗪盐酸盐(Ⅲ)酰胺化反应生成3-氧代-3-[3-(三氟甲基)-5,6-二氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)基]丙腈(Ⅳ),简称化合物Ⅳ;所述氰基乙酸酯和化合物Ⅲ的摩尔比为(1.0-1.5):1;所述氰基乙酸酯和化合物Ⅲ酰胺化反应温度为80-110℃;所述溶剂I为甲苯、二甲苯之一或其任意比例的混合;所述无机碱与化合物Ⅲ的摩尔比为(0.5-1.5):1;(2)在溶剂II中,由2,4,5-三氟-1-卤代甲基苯和镁进行格氏反应制备格氏试剂;随即将新制的格氏试剂滴加到步骤(1)的反应产物中,使化合物Ⅳ与格氏试剂反应,酸化制得4-氧代-4-[3-(三氟甲基)-5,6-二氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)基]-1-(2,4,5-三氟苯基)-2-丁酮(Ⅱ);所述酸化是加入饱和氯化铵水溶液进行酸化水解,pH值6-7;所述溶剂II为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二乙醇缩甲醛之一或其任意比例的混合;反应路线如下:2.如权利要求1所述的西他列汀磷酸盐关键中间体的制备方法,其特征在于步骤(1)所述溶剂I与化合物Ⅲ的质量比为5:1至15:1。3.如权利要求1所述的西他列汀磷酸盐关键中间体的制备方法,其特征在于步骤(1)所述无机碱为碳酸钠、碳酸钾、碳酸钙、碳酸钡或碳酸铵。4.如权利要求3所述的西他列汀磷酸盐关键中间体的制备方法,其特征在于步骤(1)所述碳酸钠或碳酸钾与化合物Ⅲ的摩尔比为1.1~1.2:1。5.如权利要求1所述的西他列汀磷酸盐关键中间体的制备方法,其特征在于步骤(1)所述氰基乙酸酯为氰基乙酸甲酯或氰基乙酸乙酯。6.如权利要求1所述的西他列汀磷酸盐关键中间体的制备方法,其特征在于步骤(1)所述氰基乙酸酯和化合物Ⅲ酰胺化反应温度为90-100℃,反应时间为2-5小时。7.如权利要求1所述的西他列汀磷酸盐关键中间体的制备方法,其特征在于步骤(2)所述溶剂II与2,4,5-三氟-1-卤代甲基苯的质量比为5:1至10:1。8.如权利要求1所述的西他列汀磷酸盐关键中间体的制备方法,其特征在于步骤(2)所述2,4,5-三氟-1-卤代甲基苯为2,4,5-三氟-1-溴代甲基苯或2,4,5-三氟-1-氯代甲基苯。9.如权利要求1所述的西他列汀磷酸盐关键中间体的制备方法,其特征在于步骤(2)所述2,4,5-三氟-1-卤代甲基苯和镁、化合物Ⅲ的摩尔比为1:(1.0-1.5):(0.8...
【专利技术属性】
技术研发人员:戚聿新,鞠立柱,张明峰,陈军,李新发,
申请(专利权)人:新发药业有限公司,
类型:发明
国别省市:山东;37
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