一种D-泛解酸内酯的连续结晶方法技术

本发明专利技术提供了一种D

【技术实现步骤摘要】
一种D
‑
泛解酸内酯的连续结晶方法


[0001]本专利技术属于结晶工艺
，涉及一种D
‑
泛解酸内酯的连续结晶方法。

技术介绍

[0002]D
‑
泛解酸内酯(D
‑
(
‑
)
‑
PANTOLACTONE)，又名二氢
‑3‑
羟基
‑
4,4
‑
二甲基
‑
2(3H)呋喃酮，CAS号为599
‑
04
‑
2。D
‑
泛解酸内酯是一种非常重要的药物中间体，主要用于合成维生素B5类药物，D
‑
泛醇和D
‑
泛酸钙，是泛酸在肝脏的主要产物。D
‑
泛解酸内酯是一种吸湿性结晶(苯/石油醚，或升华得到)，易溶于水，溶于乙醇、乙醚、氯仿、二硫化碳、苯。
[0003]结晶是生产纯净固体最有效的方法之一，在结晶时，溶液中溶质因其溶解度与杂质的溶解度有所区别而得以分离，结晶工艺也直接影响产品的晶型和纯度。D
‑
泛解酸内酯的传统结晶过程与普通的结晶过程类似，基本可分为晶核形成、晶体生长、养晶三个过程。目前采用的结晶工艺流程为来自上游精馏塔塔釜的母液进入一级结晶釜，降温保持24h，出料粗D
‑
泛解酸内酯。剩余晶浆转移至二级结晶釜中；在二级结晶釜中，进行重结晶，温度控制通过乙二醇降温至
‑
10℃，保持24h，随后产品在水、活性炭中进行一次洗涤，离心后得到一精D
‑
泛解酸内酯；随后再次用水、活性炭中进行二次洗涤，离心后得到二精D
‑
泛解酸内酯。
[0004]目前D
‑
泛解酸内酯的结晶工艺主要为冷却结晶，在实际操作过程中主要存在如下问题：(1)降温速率：降温速率先快后慢，导致结晶过程中爆发成核严重，最终产品粒度较小；(2)结晶温度:结晶末温为
‑
10℃，导致杂质夹杂产品中，导致纯度不合格；(3)结晶时间:整个工艺时间为60
‑
80h，时间较长。
[0005]基于以上技术现状，专利技术人认为，基于现有的工业结晶生产装备，开发合理科学的适用于D
‑
泛解酸内酯连续话结晶技术，寻求一种杂质含量低，粒度较大，能耗较低，效率较高，产品质量稳定，流程简单，生产成本低的D
‑
泛解酸内酯连续结晶技术是当务之急。

技术实现思路

[0006]为了解决现有技术的不足，本专利技术的目的在于提供一种D
‑
泛解酸内酯连续结晶方法，该方法实现了连续化结晶，晶体产品纯度提升，粒度增加，过滤性能提高，结晶工艺时间减少。在降低优化结晶过程中的洗涤方式减少左酯产品的溶剂残余，同时保证最终所得D
‑
泛解酸内酯产品的流动性，减少产品夹带杂质。
[0007]为了解决上述技术问题，本专利技术采用如下技术方案：
[0008]为达到此专利技术目的，本专利技术采用以下技术方案：
[0009]本专利技术的目的之一在于提供一种D
‑
泛解酸内酯的连续结晶方法，所述连续结晶方法包括如下步骤：
[0010](1)在搅拌作用下，向第一阶结晶釜中通入浓度为80
‑
85wt％的D
‑
泛解酸内酯母液，加热至60
‑
75℃保温20
‑
40min，而后降温至45
‑
60℃，晶浆从第一阶结晶釜排出，进入第二阶结晶釜，其中在升降温过程中，液面变化维持在平衡液面上下的10％以内；
[0011](2)控制第二阶结晶釜的温度为30
‑
45℃，在搅拌条件下，加入D
‑
泛解酸内酯晶种，使得晶种均匀分散在第二阶结晶釜中，待晶浆体积达到第二阶结晶釜体积的80％以上，晶浆从第二阶结晶釜中排出，进入第三阶结晶釜；
[0012](3)控制第三阶结晶釜的温度为5
‑
20℃，在搅拌条件下，使得D
‑
泛解酸内酯晶体稳定生长，晶浆自第三阶结晶釜排出，进入固液分离系统，其中在晶体稳定生长过程中，液面变化维持在平衡液面上下的10％以内；
[0013](4)固液分离系统中，分离的固体自固液分离系统中排出，母液循环利用。
[0014]优选地，步骤(1)所述D
‑
泛解酸内酯母液为D
‑
泛解酸内酯上游母液；
[0015]优选地，步骤(1)所述D
‑
泛解酸内酯母液中泛解酸杂质的含量为0.5
‑
1wt％，最大单杂(母液中单个杂质的质量分数占比最大的杂质)的含量为2
‑
3wt％，总杂质(母液中所有杂质)的含量为8
‑
9wt％。
[0016]优选地，步骤(1)所述搅拌的速率为100
‑
350rpm；
[0017]优选地，步骤(1)所述D
‑
泛解酸内酯母液的添加体积为第一阶结晶釜体积的50
‑
70％。
[0018]优选地，步骤(2)所述晶种的粒径为0.45
‑
0.65mm；
[0019]优选地，以D
‑
泛解酸内酯母液的添加量为90
‑
110g计，步骤(2)所述晶种的添加量为2
‑
5g。
[0020]优选地，步骤(2)所述均匀分散的时间为4
‑
7h；
[0021]优选地，步骤(2)所述搅拌的速率为100
‑
350rpm。
[0022]优选地，步骤(3)所述搅拌的速率为50
‑
200rpm；
[0023]优选地，步骤(3)所述晶体稳定生长的时间为6
‑
10h。
[0024]优选地，步骤(4)中所述母液经蒸发分离后，进入第一阶结晶釜中循环，与持续补充的D
‑
泛解酸内酯母液共同进行多级连续结晶过程；
[0025]优选地，步骤(4)所述固液分离的方式为离心；
[0026]优选地，所述步骤(4)还包括将固液分离后得到的固体依次进行清洗、干燥。
[0027]优选地，所述制备方法还包括将固液分离得到的固体进行后处理；
[0028]优选地，所述后处理包括：将固液分离后得到的固体中加入饱和的D
‑
泛解酸内酯饱和水溶溶液进行泡洗；
[0029]优选地，以固液分离后得到干燥的固体的添加量为60g计，所述饱和的D
‑
泛解酸内酯饱和水溶溶液的添加量为45
‑
60g。
[0030]本专利技术的目的之二在于提供一种如目的之一所述的连续结晶方法结晶得到D
‑
泛解酸内酯。
[0031]优选本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种D
‑
泛解酸内酯的连续结晶方法，其特征在于，所述连续结晶方法包括如下步骤：(1)在搅拌作用下，向第一阶结晶釜中通入浓度为80
‑
85wt％的D
‑
泛解酸内酯母液，加热至60
‑
75℃保温20
‑
40min，而后降温至45
‑
60℃，晶浆从第一阶结晶釜排出，进入第二阶结晶釜，其中在升降温过程中，液面变化维持在平衡液面上下的10％以内；(2)控制第二阶结晶釜的温度为30
‑
45℃，在搅拌条件下，加入D
‑
泛解酸内酯晶种，使得晶种均匀分散在第二阶结晶釜中，待晶浆体积达到第二阶结晶釜体积的80％以上，晶浆从第二阶结晶釜中排出，进入第三阶结晶釜；(3)控制第三阶结晶釜的温度为5
‑
20℃，在搅拌条件下，使得D
‑
泛解酸内酯晶体稳定生长，晶浆自第三阶结晶釜排出，进入固液分离系统，其中在晶体稳定生长过程中，液面变化维持在平衡液面上下的10％以内；(4)固液分离系统中，分离的固体自固液分离系统中排出，母液循环利用。2.根据权利要求1所述的连续结晶方法，其特征在于，步骤(1)所述D
‑
泛解酸内酯母液为D
‑
泛解酸内酯上游母液；优选地，步骤(1)所述D
‑
泛解酸内酯母液中泛解酸杂质的含量为0.5
‑
1wt％，最大单杂的含量为2
‑
3wt％，总杂质的含量为8
‑
9wt％；优选地，步骤(1)所述搅拌的速率为100
‑
350rpm；优选地，步骤(1)所述D
‑
泛解酸内酯母液的添加体积为第一阶结晶釜体积的50
‑
70％。3.根据权利要求1所述的连续结晶方法，其特征在于，步骤(2)所述晶种的粒径为0.45
‑
0.65mm；...

【专利技术属性】
技术研发人员：龚俊波，汤伟伟，朱佐轩，林波，王海涛，王成威，周立山，韩丹丹，侯宝红，
申请(专利权)人：新发药业有限公司，
类型：发明
国别省市：