【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种盐酸二甲双胍杂质及其检测方法与用途，属于药物化学分析。
技术介绍
1、盐酸二甲双胍，是一种双胍类降糖药，临床主要用于成人单纯饮食控制及体育锻炼治疗无效的ii型糖尿病，是糖尿病治疗的一线药物。
2、药物中所含有的杂质会降低药效，甚至有些情况下会产生毒副作用，以及致畸致癌致突变的潜在危险，因此确定药物的未知杂质的准确结构具有重要意义。
3、目前，盐酸二甲双胍常见杂质有杂质a、杂质b、杂质c、杂质d和杂质e；但国内外关于盐酸二甲双胍原料和杂质的研究仍不够充分，仍有未知杂质需要确认，并建立杂质检测方法。药物杂质的研究是一个动态发展的过程，在药物研发和质量控制过程当中，新杂质的发现对于该药品的质量研究具有重要的作用，有利于控制和提高盐酸二甲双胍产品的质量。
技术实现思路
1、本专利技术目的在于提供一种盐酸二甲双胍杂质及其检测方法与用途。本专利技术确定了两个二甲双胍杂质的准确结构，本专利技术还建立了该两个杂质的检测方法；从而可以对二甲双胍药物中该两个杂质的含量进行准确定量，以帮助生产过程中对该两个杂质含量的控制，有利于控制和提高盐酸二甲双胍产品的质量。
2、本专利技术的技术方案如下：
3、一种盐酸二甲双胍杂质，所述杂质是三聚氰酸二酰胺(杂质编号h004-s-i-08，i)或三聚氰酸一酰胺(杂质编号h004-s-i-10，ii)，分别具有如下式i或式ii所示结构：
4、
5、根据本专利技术，盐酸二甲双胍由双
6、本专利技术所述杂质的产生机理如下：
7、杂质h004-s-i-08(三聚氰酸二酰胺)
8、二甲双胍会降解生成胍，胍水解生成尿素，然后再与其中的常见杂质双氰胺缩合生成三聚氰酸二酰胺；其也可来自常见杂质三聚氰胺的水解；杂质产生路线如下所示。
9、
10、杂质h004-s-i-10(三聚氰酸一酰胺)
11、杂质三聚氰酸一酰胺可通过其中常见杂质三聚氰胺的水解产生；杂质产生路线如下所示。
12、
13、本专利技术上述杂质鉴定方法：
14、采用双三元液相色谱的在线spe柱除盐技术进行lc-ms鉴定杂质。具体测试条件：供试品溶液：精密称定盐酸二甲双胍样品，加溶剂溶解并定容，得到浓度为0.5mg/ml的供试品溶液；所述溶剂为水或者10％乙腈的水溶液；色谱柱：waters spherisorb 5um ods1；流动相：乙腈和缓冲盐溶液的混合液；所述乙腈：缓冲盐溶液的体积比为1：9；所述缓冲盐溶液的ph为3.5，通过磷酸调节；所述缓冲盐溶液中，1-庚烷磺酸钠的浓度为0.5g/l，氯化钠的浓度为0.5g/l；检测波长：218nm；流速：1.0ml/min；柱温：25℃；进样体积：10μl。
15、对测试所得质谱进行分析：
16、保留时间为5.3±0.1min的峰经过在线除盐后得到的质谱峰及对应的质谱棒状图通过抽提m/z128.05669的色谱峰得到其抽提离子流图及一级质谱信息，通过软件预测分子式为： c3h6on5，通过搜索chemspider软件搜索找到可能的结构如下所示：
17、
18、经市售纯品三聚氰酸二酰胺的试剂确认，该杂质的结构推测正确。
19、保留时间为2.8±0.1min的峰经过在线除盐后得到的质谱峰及对应的质谱棒状图通过抽提m/z83.06032，通过软件推测的结构为：
20、
21、经过分析，通过软件推测的结构不可能产生，因出峰时间靠近溶剂峰且含量较小受溶剂峰的影响大，推测的结构可能不准确；经分析在产生三聚氰酸二酰胺杂质的同时会生成三聚氰酸一酰胺，推测2.8±0.1min的杂质峰为三聚氰酸一酰胺：
22、
23、经市售纯品三聚氰酸一酰胺的试剂确认，该杂质的结构推测正确。
24、上述盐酸二甲双胍杂质的检测方法，采用hplc法测定盐酸二甲双胍杂质，具体如下：
25、供试品溶液：精密称定待测样品，加溶剂溶解并定容，得到浓度为0.5mg/ml的供试品溶液；所述溶剂为水或者10％乙腈的水溶液；
26、色谱柱：硅胶基反相c18色谱柱；优选为waters spherisorb 5um ods1；进一步优选为waters spherisorb 5um ods1 4.6*250mm；
27、流动相：乙腈和缓冲盐溶液的混合液；所述乙腈：缓冲盐溶液的体积比为1：9；所述缓冲盐溶液的ph为3.5，通过磷酸调节；所述缓冲盐溶液中，1-庚烷磺酸钠的浓度为0.5g/l，氯化钠的浓度为0.5g/l；
28、检测波长：218nm；
29、流速：1.0ml/min；
30、柱温：25℃；
31、进样体积：10μl；
32、测定法：精密量取供试品溶液，注入液相色谱仪，记录色谱图；保留时间为5.3±0.1min 的杂质峰的结构为三聚氰酸二酰胺，保留时间为2.8±0.1min的杂质峰的结构为三聚氰酸一酰胺；按面积归一法计算。
33、本专利技术还提供上述盐酸二甲双胍杂质作为标准品或对照品的用途。
34、上述盐酸二甲双胍杂质用于盐酸二甲双胍原料和/或制剂中的含量分析与质量控制。
35、本专利技术的有益效果：
36、1、采用庚烷磺酸钠离子对试剂，无法进行lc-ms分析；本专利技术采用双三元阀切换技术进行在线spe柱进行除盐的方式进行lc-ms分析，解决了该问题，准确推测出保留时间为5.3±0.1min的杂质峰的结构为三聚氰酸二酰胺，并根据其产生原理推测出保留时间为2.8±0.1min的杂质峰的结构为三聚氰酸一酰胺；从而鉴定出盐酸二甲双胍杂质两个未知杂质的结构，为三聚氰酸二酰胺和三聚氰酸一酰胺，并进行了方法学验证。
37、2、本专利技术确定了两个二甲双胍杂质的准确结构，建立了对照品。本专利技术还建立了该两个杂质的检测方法，从而可以对二甲双胍药物中该两个杂质的含量进行准确定量，以帮助生产过程中对该两个杂质含量的控制，有利于控制和提高盐酸二甲双胍产品的质量。还可通过分析该杂质产生的途径，指导二甲双胍的合成工艺设计。
本文档来自技高网...【技术保护点】
1.一种盐酸二甲双胍杂质，所述杂质是三聚氰酸二酰胺(杂质编号H004-S-I-08，I)或三聚氰酸一酰胺(杂质编号H004-S-I-10，II)，分别具有如下式I或式II所示结构：
2.根据权利要求1所述盐酸二甲双胍杂质，其特征在于，盐酸二甲双胍杂质的鉴定方法包括步骤：采用双三元液相色谱的在线SPE柱除盐技术进行LC-MS鉴定，然后对测试所得质谱进行分析，从而确定盐酸二甲双胍杂质结构。
3.如权利要求1所述盐酸二甲双胍杂质的检测方法，采用HPLC法测定盐酸二甲双胍杂质，具体如下：
4.根据权利要求3所述盐酸二甲双胍杂质的检测方法，其特征在于，色谱柱为WatersSPHERISORB 5um ODS1；优选为Waters SPHERISORB 5um ODS1 4.6*250mm。
5.如权利要求1所述盐酸二甲双胍杂质作为标准品或对照品的用途。
【技术特征摘要】
1.一种盐酸二甲双胍杂质，所述杂质是三聚氰酸二酰胺(杂质编号h004-s-i-08，i)或三聚氰酸一酰胺(杂质编号h004-s-i-10，ii)，分别具有如下式i或式ii所示结构：
2.根据权利要求1所述盐酸二甲双胍杂质，其特征在于，盐酸二甲双胍杂质的鉴定方法包括步骤：采用双三元液相色谱的在线spe柱除盐技术进行lc-ms鉴定，然后对测试所得质谱进行分析，从而确定盐酸二甲双胍杂质结构。...
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。