本发明专利技术公开了一种乏氧选择性抗肿瘤前药吲哚[2,3‑b]喹喔啉‑11‑氧衍生物，其具有式（Ⅰ）所示的结构通式：其中，基团R为H或F，n为2，4或6。同时，本发明专利技术还公开了所述衍生物的制备方法及在制备抗肿瘤前药中的应用。本发明专利技术的吲哚[2,3‑b]喹喔啉‑11‑氧衍生物在乏氧细胞的还原环境下，产生羟基自由基，羟基自由基通过破坏DNA杀死癌细胞，2‑硝基咪唑侧链在乏氧细胞的还原环境下还原形成亚硝基衍生物、羟胺和胺,这些还原产物能与DNA偶联；在常氧环境下，吲哚(2,3‑b)喹喔啉‑11‑氧衍生物不被还原，使得吲哚[2,3‑b]喹喔啉‑11‑氧衍生物表现出良好的乏氧选择活性，可以用于制备治疗实体瘤的药物。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种抗肿瘤前药化合物，具体的说是一种乏氧选择性抗肿瘤前药吲哚 喹喔啉-11-氧衍生物、药物组合物、制备方法和应用。
技术介绍
恶性肿瘤作为全球较大的公共卫生问题之一，极大地危害人类的健康，并将成为 新世纪人类的第一杀手。据世界卫生组织统计，全世界现有肿瘤患者7600万，每年新增700 万例，因癌症死亡的达600万例，占总死亡人数的12%，估计到2015年将有1500万新发病 例。我国是恶性肿瘤的高发国家。我国作为一个发展中的大国，由于工业化城镇化和人口 老龄化进程的加快，不良的生活方式以及环境污染等问题的存在，恶性肿瘤面临的形势也 愈发严峻。癌症成为城市人口首位死因（占死亡总数的25.0%)，是农村人口第二位死因 (占21.0% )，其中实体瘤占肿瘤死因的主导地位。 乏氧是实体瘤发展过程中必经的环境条件之一。乏氧可通过多种机制导致肿瘤细 胞耐药性增强降低肿瘤细胞对放疗、化疗的敏感性，导致肿瘤新生血管的形成，促进肿瘤细 胞侵袭和转移，或削弱免疫系统对肿瘤细胞的杀伤作用，导致肿瘤细胞适应乏氧环境，成为 肿瘤难以治愈、容易复发、侵袭和转移、放化疗失败的重要原因。但同时，肿瘤乏氧也为设计 新型抗肿瘤药物提供了一个重要的作用靶点。因此，寻找对乏氧环境有效的药物具有重大 的理论研宄价值和临床应用需求。迄今人们已研宄发现了多种针对肿瘤乏氧的治疗方法， 近年来生物还原药物成为新的研宄热点，其可选择性在肿瘤乏氧区经生物还原酶作用，产 生对乏氧细胞有毒的代谢产物，具有杀死乏氧细胞的功效。例如生物还原类药物苯并三嗪 双-N-氧化物的替拉扎明已进入临床研宄。目前研宄得较多的生物还原药物主要包括硝基 芳环或硝基芳杂环类化合物（如双烷化硝基咪哇、RSU1069和RB6145等）、醌类化合物（如 丝裂霉素 C、E09及甲基丝裂霉素等）、氮氧化物（如替拉扎明及喹喔啉-1，4-二氧化物等） 和过渡金属络合物（如钻、铬等）等。 喹喔啉类化合物是一类重要的苯并吡嗪杂环类化合物，具有广泛的生理活性，如 抗菌、抗病毒，抗肿瘤等，它的衍生物可以与DNA、人端粒G-四链体或拓扑异构酶等相互作 用，从而产生各种生物活性。1959年，Goodwin等人首次从夹竹桃科植物椭圆玫瑰树中分离 出玫瑰树碱，它具有很好的抗肿瘤、抗病毒活性，但同时也具有选择性差，易产生毒副作用 的缺点。随后，研宄方向转入了 6H-吲哚喹喔啉系列。用氮原子替换了 5、11位上 的甲基后，该化合物的细胞毒性较玫瑰树碱大大降低了，并且具有很好抗肿瘤的活性。喹喔 啉氮氧化合物属于生物还原类药物氮氧化物的一种，研宄人员致力于对喹喔啉类化合物的 研宄和改造，期望获得活性更高、副作用更小的新型喹喔啉类化合物，用于抗肿瘤药物制剂 的制备。
技术实现思路
本专利技术的目的之一是提供一种具有乏氧选择性的抗肿瘤前药一一吲哚喹 喔啉-11-氧衍生物、以该衍生物或其可药用盐作为有效成分的药物组合物，同时提供其在 制备具有乏氧选择性的抗肿瘤前药中的应用。 本专利技术的目的之二是提供一种吲哚喹喔啉-11-氧衍生物的制备方法。 本专利技术的目的之一是这样实现的： 一种乏氧选择性抗肿瘤前药吲哚喹喔啉-11-氧衍生物，其具有式（I ) 所示的结构通式： 其中，基团R为H或卤素，η为2,4或6。 优选的，所述卤素为F。 本专利技术优选的如化学通式（I )所述的衍生物，其具体化合物如下： 化合物I -a，其化学式为：C19H14N603;化学名称为：6-(2-(1-(2-硝基-1!1-咪唑）） 乙基）-11-氧-6H-吲哚喹喔啉；其化学结构式如下： 化合物I _b，其化学式为：C21H18N603;化学名称为：6-(4-(1-(2-硝基-1!1-咪唑）） 丁基）-11-氧-6H-吲哚喹喔啉；其化学结构式如下： 化合物I -c，其化学式为：C23H22N6O3;化学名称为：6-(6-(1-(2-硝基-IH-咪唑） 己基）-11-氧-6H-吲哚喹喔啉；其化学结构式如下： 化合物I -d，其化学式为：C19H13FN6O3;化学名称为：6-(2-(1-(2-硝基-IH-咪 唑））乙基）-9-氟-11-氧-6H-吲哚喹喔啉；其化学结构式如下： 化合物I _e，其化学式为：C21H17FN6O3;化学名称为：6-(4-(1-(2-硝基-IH-咪 唑））丁基）-9_氟-11-氧-6H-吲哚喹喔啉；其化学结构式如下， 化合物1-6其化学式为：(：23!12#40 3;化学名称为：6-(6-(1-(2-硝基-1!1-咪唑） 己基）-9_氟-11-氧-6H-吲哚喹喔啉；其化学结构式如下： 本专利技术还提供了所述吲哚喹喔啉-11-氧衍生物在制备具有乏氧选择性 的抗肿瘤前药，尤其是在制备抗人子宫颈癌、人肺腺癌和人乳腺癌前药制剂中的应用。 本专利技术所提供的吲哚（2, 3-b)喹喔啉-11-氧衍生物的药理实验显示，对子宫颈癌 Hela细胞、人肺腺癌A549细胞、人乳腺癌MCF-7细胞有显著的抑制作用，将其与药理上允许 使用的载体均匀混合，按照常规制剂方法可制备成多种剂型的抗肿瘤药物制剂。 本专利技术所述药物组合物，其以所述吲哚（2, 3-b)喹喔啉-11-氧衍生物或其可药用 盐作为有效成分，并含有一种或多种药学上可接受的辅料。 如以本专利技术合成的衍生物作为活性成分，可与水、蔗糖、山梨醇糖、果糖等药剂辅 料组合制成口服液体制剂；可与赋形剂（蔗糖、葡萄糖、甘露糖、乳糖）、崩解剂（淀粉）、润 滑剂（硬脂酸、滑石粉）、粘合剂（明胶）等组分组合制备成片剂或胶囊剂。 还可以本专利技术合成的衍生物为活性成分，与生理盐水、葡萄糖溶液等制成注射液。 本专利技术在用于临床治疗时，可参考的有效剂量是：口服，l_20mg/天，分3或4次服 用；注射液，5-IOmg/次，每天2次。 由此本申请人完成了本专利技术的化合物用于制备具有乏氧选择性的抗肿瘤药物制 剂的用途专利技术，尤其是用于制备抗人急性早幼粒子宫颈癌药物制剂、抗人肺腺癌药物制剂 和抗人乳腺癌药物制剂。其中，化合物I _a优选用于制备抗人子宫颈癌药物制剂，化合物 1 -a和I -b优选用于制备抗人肺腺癌药物制剂。 本专利技术的目的之二是这样实现的： 所述乏氧选择性抗肿瘤前药吲哚喹喔啉-11-氧衍生物的制备方法，包括 以下步骤： a)以二氯甲烷作为溶剂，将化合物A和间氯过氧苯甲酸按摩尔比1 : 2~6在 40~60°C条件下回流搅拌反应15~25h，然后冷却至室温并减压浓缩后，进行硅胶柱层析 纯化，然后以二氯甲烷洗脱，将洗脱液蒸除溶剂后真空干燥，得化合物B ; 所述化合物A为6-(溴代烷基）-6H-吲哚喹喔啉，所述化合物B为6-(溴 代烷基）-11-氧-6H-吲哚喹喔啉； b)以N，N-二甲基甲酰胺为溶剂，将化合物B、2_硝基咪唑和碳酸钾按摩尔比1~ 2 : I : 1在120~180°C条件下回流搅拌反应15~25h，然后冷却至室温，在-0.1 MPa、 80°C条件下浓缩后进行硅胶柱层析纯化，然后以: V￥gi=35 : 1的混合液洗脱，将 洗脱液蒸除溶剂后真空干燥，得化学通式（I )所示的化合物。 本专利技术所述吲哚喹喔啉-11-氧衍生物的制备方法，所述6_(溴代烷 基）-6H-吲哚喹喔啉具体为6-(2-溴乙基）-6H本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种乏氧选择性抗肿瘤前药吲哚[2,3‑b]喹喔啉‑11‑氧衍生物，其特征是，其具有式(Ⅰ)所示的结构通式：其中，基团R为H或卤素，n为2，4或6。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：张金超，王晋杰，王书香，李胜辉，周国强，
申请(专利权)人：河北大学，
类型：发明
国别省市：河北;13
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