5-氮杂吲唑化合物及其使用方法技术

本发明专利技术披露了式I的5-氮杂吲唑化合物，包括其立体异构体、几何异构体、互变异构体和可药用盐，其用于抑制Pim激酶，以及用于治疗例如由Pim激酶介导的癌症的障碍。本发明专利技术披露了使用式I的化合物体外、原位和体内诊断、预防或治疗哺乳动物细胞中此类障碍或相关的病理病症的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术大体涉及用于治疗由Pim激酶（Pim-l、Pim-2和/或Pim-3)介导的病症的 5-氮杂吲唑化合物，即抑制剂，因此用作癌症疗法。本专利技术还涉及组合物（更具体而言为包 含这些化合物的药物组合物）和单独或者组合使用所述组合物来治疗多种形式的癌症和 过度增殖性病症的方法，以及使用所述化合物以用于体外、原位和体内诊断或者治疗哺乳 动物细胞或者相关病理状况的方法。
技术介绍
Pim激酶是由基因 Pim-l、Pim-2和Pim-3编码的三种高度相关的丝氨酸和苏氨酸 蛋白激酶的家族。基因名称源自短语莫洛尼前病毒插入（Eroviral Insertion, Moloney), 其为鼠莫洛尼病毒的常见整合位点，其中所述插入导致转基因的Myc-驱动的淋巴瘤 模型中Pim激酶的过度表达和T-细胞淋巴瘤从新形成（de novo)或肿瘤发生的显著 加速（Cuypers et al. (1984)Cell，vol. 37(1)ρρ· 141-50 ;Selten et al. (1985)EMB0 J. vol. 4 (7)pp. 1793-8 ；van der Lugt et al. (1995)EMB0 J. vol. 14 (II)pp. 2536-44 ； Mikkers et al. (2002)Nature Genetics, vol. 32(I)pp. 153-9 ;van Lohuizen et al. (1991) Cell, vol. 65(5)pp. 737-52)。这些试验显示与癌基因 c-Myc的协同作用，并提示 抑制Pim激酶可具有治疗益处。 小鼠遗传学提示拮抗Pim激酶可具有可接受的安全分布；Pim 1-/-、Pim-2-/-、 Pim-3-/-敲除小鼠是有活力的，虽然比野生型同窝出生仔畜稍差（Mikkers et al. (2004) Mol Cell Biol vol. 24(13)pp. 6104-154)。所述三种基因产生六种蛋白质亚型，其包含 蛋白激酶域，且显然没有可识别的调节域。所有六种亚型为不需要翻译后活性修饰的 组成性活性蛋白激酶，因此Pim激酶主要在转录水平调节（Qian et al. (2005)J Biol Chem，vol. 280(7)pp. 6130-7)。Pim激酶表达可被细胞因子和生长因子受体高度诱导且 Pims是Stat蛋白（其包括Stat3和Stat5)的直接转录祀点。例如，Pim-I需要gpl30-介 导的 Stat3 增殖信号（Aksoy et al. (2007) Stem Cells, vol. 25 (12) pp. 2996-3004 ;Hirano et al. (2000)Oncogene vol.19(21)pp. 2548-56 ；Shirogane et al. (1999)Immunity vol. ll(6)pp. 709-19) 〇 细胞增殖和生存途径中的Pim激酶功能平行于P13k/Akt/mT0R信号传导轴 (Hammerman et al. (2005)Blood vol. 105(11)ρρ· 4477-83)。实际上，PI3k轴的若干憐酸化 靶点（其包括Bad和eIF4E-BPl)是细胞生长和凋亡调节器，并且还是Pim激酶的磷酸化靶 点（Fox et al. (2003)Genes Dev vol. 17(15)ρρ· 1841-54 ;Macdonald et al. (2006)Cell Biol vol. 7pp. I ；Aho et al. (2004)FEBS Letters vol.571(1-3)pp. 43-9 ；Tamburini et al. (2009)Blood vol. 114(8)pp. 1618-27)。Pim激酶可影响细胞生存，因为Bad的磷酸化增 加了 Bcl-2活性并因此促进了细胞存活。同样地，由mTOR或Pim激酶使eIF4E-BPl磷酸化 引起eIF4E的抑制，促进mRNA翻译和细胞生长。此外，Pim-I已被认为通过磷酸化⑶C25A、 p21 和 Cdc25C 来促进细胞周期进展（Mochizuki et al. (1999) J Biol Chemvol. 274 (26) pp.18659-66 ；Bachmann et al. (2006)Int J Biochem Cell Biol vol.38 (3)pp. 430-43 ； Wang et al. (2002)Biochim Biophys Acta vol.1593(l)pp. 45-55)。 在转基因小鼠模型中Pim激酶显示与c-Myc-驱动的和Akt-驱动的肿瘤的 协同作用（Verbeek et al. (1991)Mol Cell Biol vol. 11 (2)ρρ· 1176-9 ;Allen et al.Oncogene(1997)vol. 15(10)pp. 1133-41 ；Hammerman et al. (2005)Blood vol. 105(11) pp. 4477-83)。Pim激酶涉及急性髓细胞样白血病（AML)中识别的癌基因（其包括 Flt3-ITD、BCR-abl和Tel-Jak2)的转化活性。BaF3细胞中这些癌基因的表达引起Pim-I 和Pim-2表达的上调，其引起IL-3非依赖性生长，且后续的Pim抑制引起细胞凋亡和细 胞生长停滞（Adam et al. (2006) Cancer Research 66(7)3828-35)。Pim 过度表达和失 调也已经作为多种造血癌症中的常见事件而著称，所述造血癌症包括白血病和淋巴瘤 (Amson et al. (1989)Proc Natl Acad Sci USA 86(22)8857-61) ；Cohen et al. (2004) Leuk Lymphoma 45(5)951-5 ;Hiittmann et al. (2006) Leukemia 20(10) 1774-82)以及多发 性骨髓瘤（Claudio et al. (2002) Blood 100(6)2175-86。已经显示Pim 1被过度表达并与 前列腺癌进展相关（Cibull et al. (2006) J Clin Pathol 59(3)285-8 ;Dhanasekaran et al. (2001)Nature 412(6849)822-6)。在小鼠模型中随着疾病进展Pim 1表达增加 （Kim et al. (2002) Proc Natl Acad Sci USA 99(5)2884-9)。已经报道 Pim-I 为具有 c-Myc-驱动 的基因标签的人前列腺肿瘤样本的亚类中最高度表达的mRNA(Ellwood-Yen et al. (2003) Cancer Cell 4(3)223-38)。还已显示在胰腺癌和肝细胞癌中Pim-3被过度表达并具有功 能性作用（Li et al. (2006) Cancer Research 66(13)6741-7 ;Fujii et al. (2005) I本文档来自技高网...

【技术保护点】
化合物，其选自式I：及其立体异构体、几何异构体、互变异构体和可药用盐，其中：R1为五元或六元杂芳基，其任选取代有一个或多个独立地选自以下的基团：F、Cl、Br、‑CN、‑NO2、OH、C1‑C12烷基、‑NH(C1‑C12烷基)、‑N(C1‑C12烷基)2、‑O(C1‑C12烷基)、‑S(C1‑C12烷基)、‑S(O)2(C1‑C12烷基)、‑S(O)2N(C1‑C12烷基)2、‑(C1‑C12亚烷基)‑(C3‑C12碳环基)、‑(C1‑C12亚烷基)‑(C2‑C20杂环基)、‑(C2‑C8亚烯基)‑(C3‑C12碳环基)、‑(C2‑C8亚烯基)‑(C2‑C20杂环基)、C6‑C20芳基、‑(C6‑C20亚芳基)‑(C2‑C20杂环基)、‑(C6‑C20亚芳基)‑(C1‑C12亚烷基)‑(C2‑C20杂环基)、C3‑C12碳环基、C2‑C20杂环基和C1‑C20杂芳基，其中烷基、烯基、炔基、亚烷基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基任选取代有一个或多个独立地选自以下的基团：F、Cl、Br、I、‑CH3、‑CH2CH3、‑CH(CH3)2、‑CH2CH(CH3)2、‑CH2NH2、‑CH2CH2NH2、‑CH2CHCH2NH2、‑CH2CH(CH3)NH2、‑CH2OH、‑CH2CH2OH、‑C(CH3)2OH、‑CH(OH)CH(CH3)2、‑C(CH3)2CH2OH、‑CH2CH2SO2CH3、‑CN、‑CHF2、‑CF3、‑CO2H、‑COCH3、‑CO2CH3、‑CO2C(CH3)3、‑COCH(OH)CH3、‑CONH2、‑CONHCH3、‑CON(CH3)2、‑C(CH3)2CONH2、‑NO2、‑NH2、‑NHCH3、‑N(CH3)2、‑NHCOCH3、‑N(CH3)COCH3、‑NHS(O)2CH3、‑N(CH3)C(CH3)2CONH2、‑N(CH3)CH2CH2S(O)2CH3、＝O、‑OH、‑OCH3、‑OCH2CH3、‑S(O)2N(CH3)2、‑SCH3、‑CH2OCH3、‑S(O)2CH3、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、氮杂环丁烷基、氮杂环庚烷基、氧杂环丁烷基、吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、(哌啶‑4‑基)乙基)、吡喃基、(哌啶‑4‑基甲基)、吗啉代甲基和吗啉代；且R2为苯基或六元杂芳基，其中所述苯基或所述六元杂芳基任选取代有一个或多个独立地选自以下的基团：F、Cl、Br、‑CN、‑NO2、OH、C1‑C12烷基、‑NH(C1‑C12烷基)、‑N(C1‑C12烷基)2、‑O(C1‑C12烷基)、‑S(C1‑C12烷基)、‑S(O)2(C1‑C12烷基)、‑S(O)2N(C1‑C12烷基)2、‑(C1‑C12亚烷基)‑(C3‑C12碳环基)、‑(C1‑C12亚烷基)‑(C2‑C20杂环基)、‑O(C2‑C20杂环基)、‑NH(C2‑C20杂环基)、‑N(C1‑C12烷基)(C2‑C20杂环基)、‑(C2‑C8亚烯基)‑(C3‑C12碳环基)、‑(C2‑C8亚烯基)‑(C2‑C20杂环基)、C6‑C20芳基、‑(C6‑C20亚芳基)‑(C2‑C20杂环基)、‑(C6‑C20亚芳基)‑(C1‑C12亚烷基)‑(C2‑C20杂环基)、C3‑C12碳环基、C2‑C20杂环基和C1‑C20杂芳基，其中烷基、烯基、炔基、亚烷基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基任选取代有一个或多个独立地选自以下的基团：F、Cl、Br、I、‑CH3、‑CH2CH3、‑CH(CH3)2、‑CH2CH(CH3)2、‑CH2NH2、‑CH2CH2NH2、‑CH2CHCH2NH2、‑CH2CH(CH3)NH2、‑CH2OH、‑CH2CH2OH、‑C(CH3)2OH、‑CH(OH)CH(CH3)2、‑C(CH3)2CH2OH、‑CH2CH2SO2CH3、‑CN、‑CHF2、‑CF3、‑CO2H、‑COCH3、‑CO2CH3、‑CO2C(CH3)3、‑COCH(OH)CH3、‑CONH2、‑CONHCH3、‑CON(CH3)2、‑C(CH3)2CONH2、‑NO2、‑NH2、‑NHCH3、‑N(CH3)2、‑NHCOCH3、‑N(CH3)COCH3、‑NHS(O)2CH3、‑N(CH3)C(CH3)2CONH2、‑N(CH3)CH2CH2S(O)2CH3、＝O、‑OH、‑OCH3、‑OCH2CH3、‑S(O)2N(CH3)2、‑SCH3、‑CH2OCH3、‑S(O)2CH3、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、氮杂环丁烷基、氮杂环庚烷基、氧杂环丁烷基、吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、(哌啶‑4‑基)乙基)、吡喃基、(哌啶‑4‑基甲基)、吗啉代甲基和吗啉代。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2012.06.27 US 61/664,8401. 化合物，其选自式I:及其立体异构体、几何异构体、互变异构体和可药用盐，其中： Ri为五元或六元杂芳基，其任选取代有一个或多个独立地选自W下的基团；F、C1、 Br、-CN、-N〇2、OH、Ci_Ci2 焼基、-NH(Ci_Ci2 焼基）、-N(Ci_Ci2 焼基）2、-〇 (Ci_Ci2 焼基）、-S (Ci_Ci2 焼基）、-S 做 2 (C1-C12 焼基）、-S 做 2N (Ci-C。焼基）2、- (C1-C12 亚焼基）-(C3-C。碳环 基）、-(Ci-C。亚焼基）-(C2-C2。杂环基）、-(C2-Cs 亚帰基）-(C3-C。碳环基）、-(C2-Cs 亚 帰基）-咕-〔2(|杂环基）、芳基、-亚芳基）-咕-〔2(|杂环基）、-亚芳 基）-(Ci-C。亚焼基）-咕-〔2。杂环基）、C3-C。碳环基、C2-C2。杂环基和Ci-Cw杂芳基，其 中焼基、帰基、快基、亚焼基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基任选取代有一个或多个独立地 选自W下的基团；F、C1、Br、I、-邸3、-邸2邸3、-CH (邸3) 2、-C&CH (邸3) 2、-邸2畑2、-邸2邸2畑2、 -C&C肥&畑2、-邸2邸（邸3)畑2、-C&OH、-C&C&OH、-C(CH3)20H、-CH(0H)CH(CH3)2、-邸3)2〔 H20H、-CH2CH2SO2CH3、-CN、-CHFa、-CFs、-C02H、-COCHs、-CO2CH3、-C〇2C (邸3) 3、-COCH (OH)邸3、-c 0畑2、-CONHCH3、-CON (CH3) 2、-C (CH3) 2CONH2、-N02、-畑2、-NHCH3、-N (CH3) 2、-NHCOCH3、-N (CH3) COCH3、-NHS (0) 2CH3、-N (CH3) C 化&) 2CONH2、-N (CH3) C&C&S (0) 2CH3、= 0、-OH、-OCH3、-OCH2CH3 、-S (0) 2N (CH3) 2、-SCH3、-CH2OCH3、-S (0) 2CH3、环丙基、环了基、环戊基、环己基、环庚基、氮杂环 下焼基、氮杂环庚焼基、氧杂环下焼基、化咯焼基、脈嗦基、脈巧基、（脈巧-4-基）己基）、化 喃基、（脈巧-4-基甲基）、吗晰代甲基和吗晰代；且 R2为苯基或六元杂芳基，其中所述苯基或所述六元杂芳基任选取代有一个或多个独 立地选自 W下的基团；F、C1、化、-CN、-N02、0H、Ci-Ci2 焼基、-NH (Ci-Ci2 焼基）、-N (Ci-Ci2 焼 基）2、-0 (Ci-Ci2 焼基）、-S (Ci-Ci2 焼基）、-S (0) 2 (Ci-Ci2 焼基）、-S 做 2N (Ci-Ci2 焼基）2、- (CrC。 亚焼基）-(C3-C12 碳环基）、-(C1-C12 亚焼基）-(C2-C2。杂环基）、-0 (C2-C2。杂环基）、-NH (C2-C2。 杂环基）、-N (C1-C12 焼基）（C2-C2。杂环基）、-(C2-C8 亚帰基）-(C3-C12 碳环基）、-(C2-C8 亚 帰基）-咕-〔2(|杂环基）、芳基、-亚芳基）-咕-〔2(|杂环基）、-亚芳 基）-(Ci-C。亚焼基）-咕-〔2。杂环基）、C3-C。碳环基、C2-C2。杂环基和Ci-Cw杂芳基，其 中焼基、帰基、快基、亚焼基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基任选取代有一个或多个独立地 选自W下的基团；F、C1、Br、I、-邸3、-邸2邸3、-CH (邸3) 2、-C&CH (邸3) 2、-邸2畑2、-邸2邸2畑2、 -C&C肥&畑2、-邸2邸（邸3)畑2、-C&OH、-C&C&OH、-C(CH3)20H、-CH(0H)CH(CH3)2、-邸3)2〔 H20H、-CH2CH2SO2CH3、-CN、-CHFa、-CFs、-C02H、-COCHs、-CO2CH3、-C〇2C (邸3) 3、-COCH (OH)邸3、-c 0畑2、-CONHCH3、-CON (CH3) 2、-C (CH3) 2CONH2、-N02、-畑2、-NHCH3、-N (CH3) 2、-NHCOCH3、-N (CH3) COCH3、-NHS (0) 2CH3、-N (CH3) C 化&) 2CONH2、-N (CH3) C&C&S (0) 2CH3、= 0、-OH、-OCH3、-OCH2CH3 、-S (0) 2N (CH3) 2、-SCH3、-CH2OCH3、-S (0) 2CH3、环丙基、环了基、环戊基、环己基、环庚基、氮杂环 下焼基、氮杂环庚焼基、氧杂环下焼基、化咯焼基、脈嗦基、脈巧基、（脈巧-4-基）己基）、化 喃基、（脈巧-4-基甲基）、吗晰代甲基和吗晰代。2. 权利要求1的化合物，其中Ri选自W下结构：其中波形线表示连接点； R3 选自 H、-邸3、-邸2邸3、-CH (邸3) 2、-C (邸3) 3、-C&CH (邸3) 2、-邸2畑2、-CH2NHCH3、-邸2邸2畑 2、-c&c 肥&畑2、-C&CH (邸3)畑2、-C&OH、-C&C&OH、-C (邸3) 20H、-CH (0H) CH (邸3) 2、-C (邸3) &0山-CH2CH2SO2CH3、-CN、-CFs、-C02H、-COCH3、-CO2CH3、-CO2C (邸3) 3、-C0CH (0H)邸3、-CONH2、-C0 畑 CH3、-CON (邸3) 2、-C (邸3) 2CONH2、-S (0) 2N (邸3) 2、-SCH3、-CH2OCH3、-S (0) 2CH3、环丙基、环 了基、 环戊基、环己基、环庚基和氧杂环下焼基； R4 独立地选自 F、C1、化、I、-邸3、-邸2邸3、-CH (邸3) 2、-C (邸3) 3、-C&CH (邸3) 2、-邸2畑2、-CH 2NHCH3 > -CH2CH2NH2 > -CH2CHCH2NH2 > -CHaCH (CH3) NH2 > -CH2OH. -CH2CH2OH. -C (CH3) 20H> -CH (oh) CH (CH 3) 2、-C (CH3) 2CH20H、-CH2CH2S02CH3、-CN、-CF3、-C02H、-C0CH3、-C02CH3、-C02C (CH3) 3、-C0CH (OH) CH3、 -CONH2、-CONHCH3、-CON (甜3) 2、-C (甜3) 2CONH2、-N02、-畑2、-畑甜3、-N (甜3) 2、-NHCH2CHF2、-NHCH2CF3 .-NHCOCHg.-N (CH...

【专利技术属性】
技术研发人员：S·多，H·胡，A·科列斯尼科夫，V·H·崔，X·王，
申请(专利权)人：霍夫曼拉罗奇有限公司，
类型：发明
国别省市：瑞士;CH