制备帕利哌酮和其中间体的改进的方法技术

本发明专利技术的题目是制备帕利哌酮和其中间体的改进的方法。本发明专利技术涉及以高纯度合成式I的帕利哌酮化合物的改进的方法。本发明专利技术涉及制备帕利哌酮和其中间体的经济上可行的和工业上适用的方法。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及制备高纯度的帕利哌酮(Paliperidone)的改进的方法和更具体地涉及经济上可行的和工业上有优势的制备帕利哌酮和其中间体的方法。
技术介绍
下方显示的式I的化学命名为3-[2-[4-(6-氟苯并[d]异唑-3-基)-1-哌啶基]乙基]-7-羟基-4-甲基-l,5-二氮杂双环[4.4.0]癸-3,5-二烯-2-酮、分子式C23H27FN4O3和分子量为426.49g/mol的帕利哌酮是苯并异唑衍生物类的5-HT拮抗物。帕利哌酮是抗紧张剂利培酮(Risperdone)的主要活性代谢物；在肝脏中被代谢的利培酮主要经细胞色素(CYP)P4502D6路径通过羟基化成为9-羟基利培酮或帕利哌酮。帕利哌酮具有与母体药物利培酮相当的药理特征和效价，但是具有更长的消除半衰期。由于其相对低程度的酶代谢，帕利哌酮不同于利培酮和大部分其他抗紧张剂。其外消旋混合物以商标名出售并且用于精神分裂症的治疗。3-哌啶基-1,2-苯并异唑，包括帕利哌酮，和它们的制备方法首次公开在EP专利号0368388中。EP‘388也描述制备有用的中间体的方法。公开的制备帕利哌酮的方法之一包括：用在120份甲醇中的2.0份的10%钯炭(palladium-on-charcoal)催化剂，在常压下和在室温下氢化3-(2-氯乙基)-2-甲基-9-(苄氧基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮以形成3-(2->氯乙基)-6,7,8,9-四氢-9-羟基-2-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮或其HCl盐作为油性残渣；接着在2-丙醇和2,2’-氧代二丙烷中收集所述残渣以形成沉淀的化合物，其接着用6-氟-3(4-哌啶基)-1,2-苯并异唑单氢氯化物在碱存在的情况下、在适当的溶剂下缩合，或可选地通过应用本领域熟知的相转移催化反应条件缩合。在氯仿中收集在反应结束时获得的油性残渣，并且通过首先使用氯仿和甲醇的混合物并且接着使用铵饱和的三氯甲烷和甲醇的混合物作为洗脱液以柱色谱法纯化两次。蒸发后获得的残渣从2-丙酮结晶进一步冲洗和重结晶。上述方法的主要缺点是：(i)氯仿的使用，已知氯仿刺激呼吸道并且引起中枢神经系统影响，比如头疼、嗜睡、头晕；其也可引起肝脏和血液不适并且是可疑的人致癌物质；(ii)使用冗长的柱色谱法纯化，其通常不适于大规模的操作；(iii)催化氢化反应，其是不完全的、漫长的，并且形成副产物；和最后，(iv)尽管重复纯化步骤，通过EP‘388专利的方法获得的帕利哌酮不具有令人满意的药用纯度——商业化的必要条件。ICH指南推荐了在规定界限内的杂质水平，即任何单个杂质小于0.1%并且杂质总量小于0.5%。帕利哌酮API中主要的已知潜在杂质是帕利哌酮N-氧化物(杂质A)，酮帕利哌酮(杂质B)，和在制备方法的较早阶段的脱氯杂质(杂质C)，其化学结构显示在下方。鉴于上述，作出了大量的努力以克服这些缺点。PCT公开号WO2008/021346公开了纯化帕利哌酮的各种方法：(i)通过在溶剂(各种筛选的溶剂)中结晶，(ii)通过溶剂/抗溶剂方法的结晶；(iii)通过经活性炭过滤以避免冗长的柱色谱纯化。帕利哌酮在大部分有机溶剂中几乎不溶，使得其纯化困难并且需要使用大量的溶剂，其除了是浪费之外也还可能是危险的。PCT公开号WO2008/024415公开了制备用于制备帕利哌酮的关键中间体的方法。该方法涉及在甲醇存在下、腐蚀性条件的情况下使用32%的HCl并且产生包含不小于5%脱氯-杂质的帕利哌酮。PCT公开号WO2009/060297公开了通过形成其酸加成盐制备纯的帕利哌酮的方法；所述酸加成盐通过与碱反应进一步转化成帕利哌酮游离碱。PCT公开号WO2010/004578公开了一种方法，其中获得的帕利哌酮进一步用合适的还原剂——氢硼化钠处理，以将形成的酮杂质还原成帕利哌酮。PCT公开号WO2011/006638公开了通过在有机溶剂中在存在水的情况下缩合3-(2-氯乙基)-6,7,8,9-四氢-9-羟基-2-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]-嘧啶-4-酮或其盐与6-氟-3-(哌啶-4-基)-1,2-苯并异唑或其盐来制备帕利哌酮的方法，并且其中反应介质的pH在6和14之间。通过用中性pH的活性炭过滤帕利哌酮的热2-丙醇溶液，实现帕利哌酮的结晶纯化。现有技术未教导任何足够好的方法试图获得高纯度的帕利哌酮或试图提供可行的、经济的和环境友好的制备帕利哌酮的方法。因此，仍需要适于工业生产具有高纯度和较大产率的帕利哌酮和其中间体的改进的方法。
技术实现思路
本专利技术的主要目的是提供制备帕利哌酮的改进的方法，努力克服现有技术方法的缺陷。本专利技术的第一目的是提供以好的产率制备高纯度帕利哌酮的改进的方法。本专利技术的另一目的是提供制备帕利哌酮的改进的方法，其通过选择制备其关键中间体的适当的条件和限制任何污染物和方法相关杂质的形成和含量，从而增加关键中间体的纯度和产率。在使得脱氯杂质(杂质C)和酮杂质(杂质B)的含量最小化方面，作出更具体的努力。所以，本专利技术另外的目的是提供制备可用于制造帕利哌酮或其盐或酯的中间体的改进的方法。根据上面本专利技术的目的，提供了制备下面显示的式V的化合物3-(2-氯乙基)-9-羟基-2-甲基-6,7,8,9-四氢-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(CMHTP)的改进的方法。附图说明图1显示通过本专利技术的方法获得的CMHP.HCl的HPLC色谱图。图2显示通过本专利技术的方法获得的CMHTP的HPLC色谱图。图3显示通过本专利技术的方法获得的粗帕利哌酮的HPLC色谱图。图4显示通过本专利技术的方法获得的纯帕利哌酮的HPLC色谱图。专利技术详述如之前提到的，本专利技术的主要目的是提供制备高纯度的帕利哌酮的改进的方法。本专利技术的方法描绘在下列方案中：根据本专利技术，所述方法包括：阶段-I：通过9-苄氧基-3-(2-氯乙基)-2-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(CMBP)的选择性脱苄基作用，通过生产和分离3-(2-氯乙基)-9-羟基-2-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮氢氯化物(CMHP.HCl)，随后氢化这样获得的CMHP.HCl，在两步方法中通过氢化CMBP，制备3-(2-氯乙基)-9-羟基-2-甲基-6,7,8,9-四氢-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(CMHTP本文档来自技高网...

【技术保护点】
制备纯的帕利哌酮的改进的方法，所述方法包括下列步骤：a)通过9‑苄氧基‑3‑(2‑氯乙基)‑2‑甲基‑4H‑吡啶并[1,2‑a]嘧啶‑4‑酮(CMBP)的选择性脱苄基作用，经生产和分离3‑(2‑氯乙基)‑9‑羟基‑2‑甲基‑4H‑吡啶并[1,2‑a]嘧啶‑4‑酮氢氯化物(CMHP.HCl)，随后氢化这样获得的CMHP.HCl，在两步中通过氢化CMBP，制备3‑(2‑氯乙基)‑9‑羟基‑2‑甲基‑6,7,8,9‑四氢‑4H‑吡啶并[1,2‑a]嘧啶‑4‑酮(CMHTP)；b)在碱存在下通过用3‑(2‑氯乙基)‑9‑羟基‑2‑甲基‑6,7,8,9‑四氢‑4H‑吡啶并[1,2‑a]嘧啶‑4‑酮(CMHTP)N‑烷基化6‑氟‑3‑(哌啶‑4‑基)‑1,2‑苯并异唑氢氯化物(FBIP.HCl)制备粗帕利哌酮，其中从(4:1)体积比的乙腈/水溶剂混合物中重结晶获得的帕利哌酮晶体；c)经形成帕利哌酮草酸盐通过纯化粗帕利哌酮制备纯的帕利哌酮。

【技术特征摘要】
1.制备纯的帕利哌酮的改进的方法，所述方法包括下列步骤：
a)通过9-苄氧基-3-(2-氯乙基)-2-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-
酮(CMBP)的选择性脱苄基作用，经生产和分离3-(2-氯乙基)-9-羟基-2-
甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮氢氯化物(CMHP.HCl)，随后氢化这样
获得的CMHP.HCl，在两步中通过氢化CMBP，制备3-(2-氯乙基)-9-
羟基-2-甲基-6,7,8,9-四氢-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(CMHTP)；
b)在碱存在下通过用3-(2-氯乙基)-9-羟基-2-甲基-6,7,8,9-四氢
-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(CMHTP)N-烷基化6-氟-3-(哌啶-4-基)-1,2-
苯并异唑氢氯化物(FBIP.HCl)制备粗帕利哌酮，其中从(4:1)体积比的
乙腈/水溶剂混合物中重结晶获得的帕利哌酮晶体；
c)经形成帕利哌酮草酸盐通过纯化粗帕利哌酮制备纯的帕利哌
酮。
2.权利要求1所述的方法，其进一步包括通过帕利哌酮与棕榈酸
的反应制备帕利哌酮棕榈酸酯。
3.权利要求2所述的方法，其中所述制备在苯甲酰氯和酰化催化
剂比如N,N-二甲基氨基吡啶(DMAP)的存在下进行。
4.根据权利要求2所述的方法，其中所述帕利哌酮棕榈酸盐的制
备在甲苯中80至90℃下进行。
5.根据权利要求1所述的方法，其中在步骤a)中所述CMHTP的
制备在两步氢化过程中进行，其包括：
i)在环境温度下在C1-5醇溶剂中在2至4kg/cm2的氢气压力下在
Pd/C催化剂的存在下在25至35℃的温度下使9-苄氧基-3-(2-氯乙基)-2-
甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(CMBP)进行脱苄基作用以产生
CMHP；随后进行CMHP.HCl的盐形成和分离；和
ii)在40至45℃的温度下在甲醇中在6至8kg/cm2的氢气压力下
在芳基卤化物的存在下和使用Pd/C作为催化剂氢化获得的

\tCMHP.HCl；和在分离之后，通过从醋酸异丙酯中重结晶纯化CMHTP。
6.权利要求5所述的方法，其中所述C1-5醇溶剂选自甲醇、乙醇
和异丙醇，优选甲醇。
7.权利要求5所述的方法，其中所述芳基卤化物选自氟代甲苯、
氯代甲苯、碘代甲苯、溴代甲苯或其混合物，优选4-氯代甲苯。
8.权利要求5所述的方法，其中所述CMHP.HCl的形成和分离包
括：
i1)添加二氯甲烷至步骤i)的所述氢化反应混合物，随后从滤液
中过滤和蒸发所述溶剂；
i2)添加二氯甲烷至步骤i1)的残渣，随后添加异丙醇氢氯化物
(IPA.HCl)和分离沉淀的CMHP.HCl。
9.权利要求8所述的方法，其中IPA.HCl的添加在35至40℃的
温度下进行。
10.权利要求8所述的方法，其中分离的CMHP.HCl通过用异丙
醇冲洗可进一步纯化。
11.权利要求5所述的方法，其中分离CMHTP包括：
(ii1)过滤步骤ii)的所述氢化反应混合物和从滤液中蒸发溶剂；
(ii2)添加水至步骤ii1)的残渣并且在70至85℃的温度下搅拌；
(ii3)冷却至25至35℃的温度并且添加甲苯；
(ii4)相的分离，用乙酸钾水溶液在15至25℃的温度下处理水相；
(ii5)进一步冷却至0至10℃的温度并且通过过滤分离沉淀的
CMHTP。
12.权利要求5所述的方法，其中纯化CMHTP包括：
(ii6)通过用活性炭在醋酸异丙酯中在50至55℃的温度下处理
CMHTP，过滤溶液和通过首先冷却滤液至25至35℃的温度随后进一

\t步冷却所述滤液至0至...

【专利技术属性】
技术研发人员：R·R·索尼，H·H·阿什瑞亚，K·H·帕特尔，M·D·阿海绕，M·K·乔希，T·V·孔夫迪兹，
申请(专利权)人：法尔玛赞公司，
类型：发明
国别省市：希腊;GR