咪唑并吡嗪类衍生物、其制备方法及其作为药物的用途，本发明专利技术提供式(I)所表示的化合物及其生理学可接受的盐，其中各符号如说明书中所定义。该类化合物可以结合具有bromodomain结构域的蛋白从而调节下游的信号通路，发挥特定功能，可用于治疗与bromodomain结构域蛋白相关的多种疾病。该类化合物可干扰具有bromodomain结构域的Brd4与乙酰化组蛋白的结合，进而下调癌基因和其他相关靶基因的转录，因此可以成为肿瘤的有效治疗药物。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术设及药物合成领域，具体而言，本专利技术设及一类咪挫并化嗦类化合物及其 药物组合物和用途。
技术介绍
表观遗传现象是指基因功能发生可遗传的改变但不设及DNA序列的变化，能够在 代与代之间传递。染色质由DNA、组蛋白和非组蛋白组成，核小体是染色质的基本重复组成 单位，由组蛋白册、H4、肥A、肥B构成的八聚体W及核小体外部的组蛋白H1和缠绕在其外 的含146个碱基对的DNA组成。染色质的状态对于调控基因转录具有重要的作用。表观遗 传变异主要包括基因沉默、组蛋白修饰、DNA甲基化、核仁显性、休眠转座子激活和基因组印 记等方面。其中组蛋白修饰包括组蛋白乙酷化、甲基化、憐酸化、瓜氨酸化、己豆酷化和泛素 蛋白化等。Bromodomain结构域是进化上保守的蛋白质相互作用的模块，特异性识别末端赖 氨酸乙酷化的组蛋白或其他基因转录相关蛋白，从而调控基因转录。BET蛋白是一类含有 bromodomain结构域的蛋白家族，包括四个蛋白，B畑2、B畑3、B畑4和B畑T，每个蛋白含有两 个独立的bromodomain结构域来识别乙酷化赖氨酸位点，使蛋白结合到调控基因转录的位 点上（比如增强子）。在疾病发生过程中，蛋白功能经常会失调，进而引起促炎症因子和生 长因子的表达异常。赖氨酸乙酷化在蛋白翻译后修饰中起重要作用，与开放染色质结构和 刺激转录有关，乙酷化水平的失调与疾病相关。因此进化上非常保守的可W识别赖氨酸乙 酷化的BRD蛋白可W被作为药物祀标。邸T家族蛋白已经被证实对若干癌症类型发生发展 起重要作用，其中BRD2蛋白会诱导肺腺癌，BRD3或BRD4基因与NUT基因融合会引发中线 癌-运是没有任何器官或起源阻止的侵略性癌。因此，医学上需要开发新的药物来治疗设 及bromodomain结构域包括邸Tbromodomain结构域的功能和适应症。
技术实现思路
本专利技术的一个目的是提供一类咪挫并化嗦类化合物或其药学上接受的盐。 本专利技术的又一目的是提供该类化合物在制备药物中的用途。该类化合物可W有效 结合具有bromodomain结构域的蛋白，从而调节下游的信号通路，发挥特定功能，可W用于 治疗与bromodomain结构域蛋白相关的多种疾病。该类化合物可干扰具有brodomain结构 域的BRD4与乙酷化组蛋白的结合，进而下调癌基因和其他相关祀基因的转录，因此可W成 为肿瘤的有效治疗药物。 本专利技术的再一目的是提供包含该类化合物作为活性成分的药物组合物。 为了实现上述目的，本专利技术提供了如下通式（I)所示的咪挫并化嗦类化合物或其 药学上可接受的盐：其中： Ri为氨或C1-C6烷基； R2为氨、径基、氨基、面素或C1-C6烷基；[001 引 r3为氨、C1-C6 烷基、-CN、NO2、G3a、-0R3a、-S(0) 2R3d、-S(0) 2NR3bR3c、-NR3bR3c、-N般6) C做R3d、-N(R36)s做 2R3d、-N(R36)c(0) 0 (R3d)、-N(R36)c做NR3bR3。、-N(R36)S(0) 2-G3a;R36在每次出现时各自独立的为氨或C1-C6烷基；RSd在每次出现时各自独立的为C1-C6烷基；护3在每次出现时各自独立的为芳基、杂芳基、杂环、环烷基或环締基，并且其各自 独立的为未取代的或被1、2、3、4或5个r取代；[001引 R4在每次出现时各自为独立的氨、-C(0)0H、C1-C6烷基、-NRAbrA;R4。和R4b在每次出现时各自为独立的氨、C1-C6烷基；R5为氨、径基、氨基、面素或C1-C6烷基；m为0或1;r6为C1-C6烷基、烷氧基烷基、G6a、-G6a-NRhs(0)2-G6b、-G6a-NRh-(Cl-C3 亚烧 基）-G6\ -G6a-S(0)2-G6b或-(C1-C6亚烷基）-Gea;其中每一Gea或GSb独立的为芳基、杂芳基、 杂环、环烷基或环締基，并且每一护3或G6b独立的为未取代的或被1、2、3、4或5个Rm取代； r、r和Rm在每次出现时各自独立的为C1-C6烷基、C2-C6締基、C2-C6烘基、面素、 C1-C6 面代烷基、氨基、-CN、-N02、-C00H、氧代、-ORh、-C(0)NRh-(C1-C3 亚烷基）-NRiRk、-NRhS (0)2-G6\ -NRh- (C1-C3 亚烷基）-G6\-S(0)2-G6\-OC(0)R\-OC(0)NRiRk、-SRh、-S(0)2炒、-S(0 )zNRiRk、-C(0)Rh、-C(0)单环杂环、-C(0)-单环杂芳基、-C(0)ORh、-C(0)NRiRk、-NRiRk、-N(Rh) C做R\ -N(Rh)S做2护、-N(Rh)C(0) 0 巧1)、-N(Rh)C(0)NRiRk、- (C1-C6 亚烷基）-0Rh、- (C1-C6 亚烷基）-〇C(0)R\ -(C1-C6 亚烷基）-0C(0)NRiRk、-(C1-C6 亚烷基）-S(0)2Rh、-(C1-C6 亚烷基）-S做2册邮、-(C1-C6亚烷基）-C做Rh、- (C1-C6亚烷基）-C(0)ORh、- (C1-C6亚烧 基）-0C(0)NRiRk、-(C1-C6 亚烷基）-NRiRk、-(C1-C6 亚烷基）-N(Rh)C(0)R\ -(C1-C6 亚烧 基）-N(Rh)S做2护、-(C1-C6 亚烷基）-N(Rh)C做 0 (Ri)、- (C1-C6 亚烷基）-N(Rh)C做NRiRk、 或-(C1-C6亚烷基）-CN;[002引Rh、Ri、Rk在每次出现时各自独立的为氨、C1-C6烷基或C1-C6面代烷基；R1在每次出现时独立的为C1-C6烷基或C1-C6面代烷基； 所述面素为氣、氯、漠或舰。优选为氣、氯或漠。[002引优选地，在通式I化合物中， Ri为氨或C1-C3烷基；[002引 R2为氨、径基、氨基、面素或C1-C3烷基； r3为氨、C1-C3 烷基、-CN、NO2、G3a、-S(0) 2R3d、-S(0) 2NR3bR3c、-NR3bR3c、-N般6)C(0) R3d、-N(R36)s做 2R3d、-N(R3C)c(0)ο(R3d)、-N(R36)c做NR3bR3。、-N(R36)S(0) 2-G3a; 沪、R3\护和Rse在每次出现时各自独立的为氨或C1-C6烷基； RSd在每次出现时各自独立的为C1-C6烷基； 护3在每次出现时各自独立的为芳基、杂芳基、杂环、环烷基或环締基，并且其各自 独立的为未取代的或被1、2、3、4或5个r取代；[003引 R4在每次出现时各自为独立的氨、-C(0) 0H、C1-C3烷基、-NRabrA; 护3和R4嘴每次出现时各自为独立的氨、C1-C3烷基； R5为氨、径基、氨基、面素或C1-C3烷基；[003引X为不存在、CH2、C做、C做（0H)、（CH2)m0、（CH2)mS(0)n，其中n为0、l或2;或（CH2)mN(RY)，其中r为氨、C1-C3烷基、C1-C3面代烷基，（C2-C3亚烷基）-0H或未取代的环丙基； m为 0 或 1 ; R6为C1-C6 烷基、烷氧基烷基、Gsa、-G6a-NRhS做 2-G6\ -G6a-NRh- (C1-C3 亚烧 基）-G6\ -G6a-S(本文档来自技高网...
【技术保护点】
一类如下通式(I)所示的咪唑并吡嗪类化合物或其药学上可接受的盐，其中：R1为氢或C1‑C6烷基；R2为氢、羟基、氨基、卤素或C1‑C6烷基；R3为氢、C1‑C6烷基、‑CN、NO2、G3a、‑OR3a、‑S(O)2R3d、‑S(O)2NR3bR3c、‑NR3bR3c、‑N(R3e)C(O)R3d、‑N(R3e)S(O)2R3d、‑N(R3e)C(O)O(R3d)、‑N(R3e)C(O)NR3bR3c、‑N(R3e)S(O)2‑G3a；R3e在每次出现时各自独立的为氢或C1‑C6烷基；R3d在每次出现时各自独立的为C1‑C6烷基；G3a在每次出现时各自独立的为芳基、杂芳基、杂环、环烷基或环烯基，并且其各自独立的为未取代的或被1、2、3、4或5个Rv取代；R4在每次出现时各自为独立的氢、‑C(O)OH、C1‑C6烷基、‑NR4aR4b；R4a和R4b在每次出现时各自为独立的氢、C1‑C6烷基；R5为氢、羟基、氨基、卤素或C1‑C6烷基；X为不存在、CH2、C(O)、C(H)(OH)、(CH2)mO、(CH2)mS(O)n，其中n为0、1或2；或(CH2)mN(Ry)，其中Ry为氢、C1‑C3烷基、C1‑C3卤代烷基，(C2‑C3亚烷基)‑OH或未取代的环丙基；m为0或1；R6为C1‑C6烷基、烷氧基烷基、G6a、‑G6a‑NRhS(O)2‑G6b、‑G6a‑NRh‑(C1‑C3亚烷基)‑G6b、‑G6a‑S(O)2‑G6b或‑(C1‑C6亚烷基)‑G6a；其中每一G6a或G6b独立的为芳基、杂芳基、杂环、环烷基或环烯基，并且每一G6a或G6b独立的为未取代的或被1、2、3、4或5个Rm取代；Rv、Rw和Rm在每次出现时各自独立的为C1‑C6烷基、C2‑C6烯基、C2‑C6炔基、卤素、C1‑C6卤代烷基、氨基、‑CN、‑NO2、‑COOH、氧代、‑ORh、‑C(O)NRh‑(C1‑C3亚烷基)‑NRjRk、‑NRhS(O)2‑G6b、‑NRh‑(C1‑C3亚烷基)‑G6b、‑S(O)2‑G6b、‑OC(O)Ri、‑OC(O)NRjRk、‑SRh、‑S(O)2Rh、‑S(O)2NRjRk、‑C(O)Rh、‑C(O)单环杂环、‑C(O)‑单环杂芳基、‑C(O)ORh、‑C(O)NRjRk、‑NRjRk、‑N(Rh)C(O)Ri、‑N(Rh)S(O)2Ri、‑N(Rh)C(O)O(Ri)、‑N(Rh)C(O)NRjRk、‑(C1‑C6亚烷基)‑ORh、‑(C1‑C6亚烷基)‑OC(O)Ri、‑(C1‑C6亚烷基)‑OC(O)NRjRk、‑(C1‑C6亚烷基)‑S(O)2Rh、‑(C1‑C6亚烷基)‑S(O)2NRjRk、‑(C1‑C6亚烷基)‑C(O)Rh、‑(C1‑C6亚烷基)‑C(O)ORh、‑(C1‑C6亚烷基)‑OC(O)NRjRk、‑(C1‑C6亚烷基)‑NRjRk、‑(C1‑C6亚烷基)‑N(Rh)C(O)Ri、‑(C1‑C6亚烷基)‑N(Rh)S(O)2Ri、‑(C1‑C6亚烷基)‑N(Rh)C(O)O(Ri)、‑(C1‑C6亚烷基)‑N(Rh)C(O)NRjRk、或‑(C1‑C6亚烷基)‑CN；Rh、Rj、Rk在每次出现时各自独立的为氢、C1‑C6烷基或C1‑C6卤代烷基；Ri在每次出现时独立的为C1‑C6烷基或C1‑C6卤代烷基。...
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：张惠斌，周金培，张兵，赵雷磊，程雨兰，徐斌，韩丽，
申请(专利权)人：中国药科大学，
类型：发明
国别省市：江苏;32
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