本发明专利技术提供一类荧光标记β‑淀粉样斑块和神经纤维缠结的吡嗪类化合物，所述化合物的结构通式如式（Ⅰ）或式（Ⅱ）所示：其中，n为1、2或3。本发明专利技术还提供所述化合物的制备方法及应用。该类化合物可直接做为检测或显像动物或人体组织内β-淀粉样斑块或神经纤维缠结的显像剂。该类化合物特别适合于制备直接检测并诊断包括阿尔茨海默病在内的β-淀粉样蛋白沉积疾病或神经纤维缠结疾病的显像剂或诊断药物。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及特异性分子识别诊断试剂领域，更具体地说，涉及一类与β-淀粉样斑块和神经纤维缠结具有高亲和力的新型小分子荧光化合物，以及该类化合物在制备用于检测或显像β-淀粉样蛋白沉积疾病或神经纤维缠结疾病的显像剂中的应用。
技术介绍
阿尔茨海默病（Alzheimer’s Disease，AD）是一种进行性发展的致死性神经退行性疾病。目前我国已提前进入老龄化社会，大约有600万人患AD，数量居世界各国之首，且患病人数以每年30万以上的速度递增。我国65岁以上人群患病率达7.2%，且AD患者正在向年轻化趋势发展。AD已成为仅次于心脏病、癌症、中风的导致老人死亡的第四大杀手。AD不但严重影响中老年人的生活质量，而且给患者家庭和社会带来沉重的经济负担。由于AD病因复杂，确切的发病机理目前仍不清楚，临床上主要通过评价患者的认知功能损伤来诊断，确诊患者多已进入病程的中晚期而延误治疗。缺乏有效的检测手段，已成为AD早期诊断与治疗的重大障碍。在AD患者脑内，以β-淀粉样蛋白（Aβ）为主要成分的β-淀粉样斑块（Aβ斑块）和以过度磷酸化Tau蛋白为主要成分的神经纤维缠结是AD最为显著的两大神经病理学特征。研究表明，脑内Aβ斑块或神经纤维缠结的沉积均不同程度地早于AD的临床发病期，故开发以Aβ斑块或神经纤维缠结为靶标的检测试剂，将对AD的早期诊断、病程监测以及治疗药物的研究等提供重要的分析手段。过去数年间，多个用于正电子发射断层扫描成像技术（PET）的Aβ斑块示踪剂进入临床试验阶段，其中C-11标记的[11C]PIB（Klunk WE,et al. Ann. Neurol. 2004, 55(3), 306-319）是目前全球应用最为广泛的Aβ斑块PET显像剂； [18F]AV-45 （Wong DF, et al. J. Nucl. Med.2010, 51(6), 913-920）、 [18F]GE-067（Koole M, et al. J. Nucl. Med. 2009，50 (5), 818-822）以及[18F]BAY-94-9172（Rowe CC, et al.Lancet. Neurol. 2008, 7(2), 129-135）等三个F-18标记的Aβ显像剂已被美国FDA和欧洲EMA批准用于人体脑内Aβ斑块的PET显像（Villemagne VL. Ageing. Res. Rev. 2016, pii: S1568-1637(16)30005-8）。用于脑内神经纤维缠结PET显像的小分子探针也有数个进入人体临床试验，具体包括：[18F]AV-1451、[18F]THK-5117、[18F]THK-5351、[11C]PBB3以及 [18F]RO6958948等（Okamura N, et al. Ageing. Res. Rev. 2016, pii: S1568-1637(15)30045-3）。但是放射性显像剂的应用也受一些因素限制，比如放射性显像剂所发出的射线对人体具有一定的辐射损伤、需要医疗机构配套有生产放射性核素的回旋加速器、放射性显像剂须专业技术人员标记配制、显像时间长且图像处理费时等。相较之下，光学成像具有安全无放射性、数据采集时间短以及成本低廉等诸多优势，近年在医学诊断等中的应用受到广泛重视；尤其是新兴的近红外荧光成像技术，在其光谱范围内，生物组织的自发荧光干扰较小，组织背景荧光信号很低，且穿透组织距离可高达数厘米。此外，光声成像技术（photoacoustic imaging，PAI）通过光声信号的转换，可实现三维扫描成像。因此，研发与Aβ斑块和神经纤维缠结具有高亲和力的靶向光学探针，并直接应用于制备检测或显像β-淀粉样蛋白沉积疾病或神经纤维缠结疾病的显像剂，将具有非常重要的科学意义和实际价值。然而，目前国内外有关靶向Aβ斑块或神经纤维缠结的荧光化合物的研究报道较少，还处于起步阶段。基于上述技术背景，研发性能优异的新型小分子荧光化合物，符合我国社会民生的迫切需求和老龄化社会国情，具有重大的应用前景和科学意义。
技术实现思路
本专利技术要解决的技术问题在于，现有显像探针常需外接荧光团，且荧光团具有较大的分子结构并带有电荷，因而不适合应用于制备须通过血脑屏障的脑内Aβ斑块或神经纤维缠结的显像剂，且非特异结合的荧光团发光对成像易产生干扰信号。本专利技术提供一类不带电荷的小分子荧光化合物，其结构中的推电子基团和拉电子基团，形成推-拉电子作用的共轭结构，并通过碳碳双键增加π-π*跃迁的共轭体系，使化合物分子产生的荧光向长波方向移动（减少生物自发荧光干扰），同时其结构整体又满足了与Aβ斑块或神经纤维缠结的亲和力。化合物与Aβ斑块或神经纤维缠结结合后发射波长蓝移或红移，且荧光强度显著提高，从而有效排除非特异结合的化合物发光对成像可能产生的干扰，因此该类化合物可直接做为检测或显像β-淀粉样蛋白沉积疾病或神经纤维缠结疾病的药物或药物有效成分。本专利技术的目的在于提供与Aβ斑块和神经纤维缠结具有高亲和力的小分子荧光化合物。本专利技术的另一目的是提供所述化合物的制备方法及应用。为了实现本专利技术目的，本专利技术的一类与Aβ斑块和神经纤维缠结具有高亲和力的化合物，其特征在于，所述化合物结构如式（Ⅰ）或式（Ⅱ）所示：其中，n为1、2或3。本专利技术还提供前述式（Ⅰ）所示化合物的制备方法。具体如下：通过Knoevenagel缩合反应合成目标化合物：取2-甲基吡嗪3 mmol及对应醛1 mmol溶于20-40 mL干燥四氢呋喃后，加入叔丁醇钾 4 mmol，80℃加热回流2小时，旋蒸除去溶剂；加入20 mL水析出固体，抽滤后将所得固体进行柱层析分离得到如式（Ⅰ）所示的化合物。本专利技术也提供前述式（Ⅱ）所示化合物的制备方法。具体如下：通过Knoevenagel缩合反应合成目标化合物：取2-甲基喹喔啉2 mmol及对应醛1 mmol溶于10-30 mL 氢氧化钠溶液（5mol/L），加入Aliquat 336（0.1 mmol），100℃加热回流8-15小时，冷却，过滤，将所得固体进行柱层析分离得到如式（Ⅱ）所示的化合物。本专利技术进一步提供一种药物组合物，所述组合物包括式（Ⅰ）或式（Ⅱ）所示的化合物与药学上可接受的盐、前药或载体组成的制剂。“药学上可接受的载体”包括各种赋形剂和稀释剂。本专利技术所述的在组合物中药学上可接受的载体可包括液体，如水、生理盐水、甘油和乙醇等。本专利技术式（Ⅰ）或式（Ⅱ）所示的化合物可有效荧光标记转基因小鼠和人脑中的Aβ斑块和神经纤维缠结，且该类化合物与Aβ斑块结合后发射波长蓝移、与神经纤维缠结结合后发射波长红移，因此通过单个化合物的多光谱成像即可实现β-淀粉样斑块和神经纤维缠结的同步实时检测。本专利技术进一步提供式（Ⅰ）或式（Ⅱ）所示的化合物在制备检测或显像动物或人体组织内的β-淀粉样斑块或神经纤维缠结的药物或其药物有效成分中的应用。在应用过程中，将可检测量的式（Ⅰ）或式（Ⅱ）所示的化合物通过本领域技术人员公知的方法给药至动物或人体组织内。在本专利技术的优选实施方案中，以可检测量的式（Ⅰ）或式（Ⅱ）所示的化合物引入动物或人体内并且在足以使化合物与β-淀粉样斑块或神经纤维缠结结合的时间之后，非创伤性地检测化合物。在本专利技术的另一实本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种荧光标记β‑淀粉样斑块和神经纤维缠结的化合物，其特征在于，所述化合物结构如式（Ⅰ）所示：其中，n为1、2或3。
【技术特征摘要】
1.一种荧光标记β-淀粉样斑块和神经纤维缠结的化合物，其特征在于，所述化合物结构如式（Ⅰ）所示：其中，n为1、2或3。2.权利要求1所述的化合物的制备方法，其特征在于，通过Knoevenagel缩合反应合成目标化合物：取2-甲基吡嗪3 mmol及对应醛1 mmol溶于20-40 mL干燥四氢呋喃后，加入叔丁醇钾 4 mmol，80℃加热回流2小时，旋蒸除去溶剂；加入20 mL水析出固体，抽滤后将所得固体进行柱层析分离得到如式（Ⅰ）所示的化合物。3.一种药物组合物，其特征在于由权利要求1中所述的化合物与药学上可接受的盐、前药或载体组成的制剂。4.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于所述的化合物在制备检测或显像动物或人体组织内的β-淀粉样斑块或神经纤维缠结的药物或其药物有效成分中的应用。5.根据权利要求4所述的应用，其特征在于所述的药物为光学显像技术或光声显像技术药...
【专利技术属性】
技术研发人员：程妍，
申请(专利权)人：四川大学，
类型：发明
国别省市：四川;51
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