一种哌嗪基脲衍生物，及其制备方法和应用技术

本发明专利技术提供了一种哌嗪基脲衍生物，其制备方法，含有所述衍生物的药物组合物，及其作为11β-羟基类固醇脱氢酶1抑制剂的用途；所述哌嗪基脲衍生物通式(V)所示：

【技术实现步骤摘要】
一种哌嗪基脲衍生物，及其制备方法和应用
：本专利技术提供了一种哌嗪基脲衍生物，其制备方法，含有所述衍生物的药物组合物，及其作为11β-羟基类固醇脱氢酶1抑制剂的用途。
技术介绍
：11β-羟基类固醇脱氢酶(11-βhydroxysteroiddehydrogenase，11β-HSD)是人体内一种微粒体复合酶体，属短链乙醇脱氢酶超家族的一员，为糖蛋白。催化具活性的11-氧皮质类固醇，即皮质醇(氢化可的松)转化为无活性的代谢物皮质素(可的松)以及二者之间的相互转化，从而调节局部器官皮质醇水平。它在体内分布广泛，主要分布在脑、肝脏、肾脏、心脏、血管、肺、睾丸、结肠以及胎盘，尤其是在肝脏和肾脏较多，且发挥不同的生理作用。11β-HSD在体内主要有两种不同的同功酶：11β-HSD1和11β-HSD2，它们在蛋白质分子大小、辅助因子、基因结构、体内分布和化学反应的平衡方向都有明显的不同。11β-HSD1首先被发现，具有双向催化活性，即有脱氢和还原双向作用。它主要分布在肝脏，其次在血管亦有一定量的分布，在肝脏主要发挥催化还原的特性，能将口服的皮质素转化为活性的皮质醇而发挥作用。11β-HSD2不具有双向酶活性，它只能单向催化底物的脱氢，即将皮质醇脱氢氧化成无活性的皮质素，而无还原酶的特性。主要分布在肾脏、胎盘；血管也有一定量的分布。糖皮质激素在体内糖、脂肪、蛋白质、水盐代谢中起着重要作用，血液循环中的糖皮质激素异常会导致胰岛素抵抗、高血压、脂代谢异常等疾病发生。组织中的糖皮质激素的含量与11β-HSD1有关。抑制11β-HSD1可以预防或降低糖皮质激素作用的组织特定性放大，对患有非胰岛素依赖型糖尿病、胰岛素抵抗、肥胖者、脂质紊乱、代谢综合征以及其他有糖皮质激素介导的其他疾病均有益处。现有技术中已经公开了几种11β-HSD1抑制剂，例如，专利文献CN104125960A(WO2013/111150)中公开下列通式的氮杂金刚烷的化合物：专利文献CN101448785A(WO2007/113634)中公开下列通式的化合物：专利文献CN101137616A(WO2006/074244)中公开了下列通式的化合物：这些化合物的一个重要缺陷是其结构中大都包含大的疏水性基团金刚烷环或者氮杂金刚烷环、酰胺键、大的杂环，分子脂溶性很大，而水溶性非常差，故而理化性质较差，成药性较差。
技术实现思路
针对上述现有技术中的缺点，本专利技术旨在通过药物设计及合成手段获取一系列具有抑制11β-HSD1活性的化合物，进行化合物体外抑酶及体内测试，以发现较目前现有技术中水溶性更好、更具有开发前景的抑制11β-HSD1活性的化合物。本专利技术提供了一种哌嗪基脲衍生物，其制备方法，含有所述衍生物的药物组合物，及其作为治疗剂特别是11β-HSD1抑制剂的用途。此外本专利技术还提供了通过抑制11β-HSD1来治疗与11β-HSD1相关的疾病的方法，以及所述哌嗪基脲衍生物在制备药物中用途和治疗与11β-HSD1相关的疾病中的用途。针对现有技术中化合物水溶性较差的缺点，本申请构建哌嗪基脲衍生物，引入哌嗪环，通过成盐使化合物的水溶性得到明显提高，药代动力学较佳，故而成药性好，有利于化合物的后续开发、给药和疾病治疗。根据本申请的一个方面，本申请提供了如通式(V)所示的化合物，及其药学上可接受的互变异构体、溶剂合物、水合物或盐：其中，A1、A2、A3和A4各自独立地选自氢、链烯基、烷基、烷基-NH-烷基、烷基羰基、烷基磺酰基、羧基烷基、羧基环烷基、氰基、环烷基、环烷基羰基、环烷基磺酰基、芳基、芳基烷基、芳氧基烷基、芳基羰基、芳基磺酰基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基磺酰基、杂环、杂环烷基、杂环氧基烷基、杂环磺酰基、卤素、卤代烷基、-NR4-[C(R5R6)]P-C(O)-R7、-O-[C(R8R9)]q-C(O)-R10、-OR11，-S-烷基-、-S(O)-烷基-、-N(R12R13)、-CO2R14、-C(O)-N(R15R16)、-C(R17R18)-O-R19，-C(R20R21)-N(R22R23)、-C(＝NOH)-N(H)2、-C(R17aR18a)-C(O)N(R22R23)、-S(O)2-N(R24)R25或-C(R17aR18a)-S(O)2-N(R24R25)；p是0或1；q是0或1；n＝1、2、3、4或5；m＝1、2、3、4或5；B选自氢、链烯基、烷基、烷基-NH-烷基、烷基羰基、烷基磺酰基、羧基烷基、羧基环烷基、氰基、环烷基、环烷基羰基、环烷基磺酰基、芳基、芳基烷基、芳氧基烷基、芳基羰基、芳基磺酰基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基磺酰基、杂环、杂环烷基、杂环氧基烷基、或杂环磺酰基；R1选自氢或烷基；R2和R3各自独立地选自氢、烷基、环烷基、羧基烷基、羧基环烷基、卤代烷基、芳基、芳基烷基、杂芳环、杂芳基烷基、杂环或杂环烷基，或者R2和R3与他们相连的原子一起构成选自环烷基和杂环的环；R4选自氢、烷基、环烷基、羧基烷基、羧基环烷基、芳基、芳基烷基、芳氧基烷基、羟基、烷氧基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环、杂环烷基和杂环氧基烷基；R5和R6各自独立地选自氢和烷基；或R5和R6与它们相连的原子一起形成选自环烷基和杂环的环；R7选自氢、烷基、羧基、羧基烷基、环烷基、羧基环烷基、芳基、芳基烷基、芳氧基、芳氧基烷基、羟基、烷氧基、环烷氧基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳氧基、杂环氧基烷基或-N(R26R27)；R8和R9各自独立地选自氢和烷基；或R5和R6与它们相连的原子一起形成选自环烷基和杂环的环；R10选自羟基或-N(R28R29)；R11选自氢、烷基、羧基烷基、环烷基、羧基环烷基、芳基、芳基烷基、芳氧基烷基、卤代烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳氧基烷基、杂环、杂环烷基或杂环氧基烷基；R12和R13各自独立地选自氢、烷基、烷基磺酰基、芳基、芳基烷基、芳氧基烷基、芳基磺酰基、羧基烷基、环烷基、羧基环烷基、环烷基磺酰基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳氧基烷基、杂环、杂环烷基、杂环氧基烷基或杂环磺酰基；R14选自氢、烷基、羧基烷基、环烷基、羧基环烷基、芳基、芳基烷基、芳氧基烷基、卤代烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳氧基烷基、杂环、杂环烷基或杂环氧基烷基；R15和R16各自独立地选自氢、烷基、烷基磺酰基、芳基、芳基烷基、芳氧基烷基、芳基磺酰基、羧基、羧基烷基、环烷基、羧基环烷基、环烷基磺酰基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳氧基、杂芳基磺酰基、杂环、杂环烷基、杂环氧基烷基、杂环氧基、杂环磺酰基、羟基或烷基-C(O)N(R201R202)，或者R15和R16与它们相连的的原子一起形成杂环；R201和R202各自独立的选自氢和烷基；R17、R18和R19各自独立地选自氢、烷基、芳基、芳基烷基、羧基烷基、羧基环烷基、环烷基、卤代烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环或杂环烷基；R17a和R18a各自独立地选自氢和烷基；R20和R21各自独立地选自氢、烷基、烷基羰基、烷基磺酰基、芳基、芳基羰基、芳基磺酰基、环烷基、羧基烷基、羧基环烷基、环烷基羰基、环烷基磺酰基、杂芳基、杂芳基羰基、杂芳基磺酰基、杂环、杂环羰基或杂环磺酰基；R22和R23各自独立地选自氢、烷基、烷基羰基、烷氧基、烷基磺酰基、芳基、芳基烷基、芳基羰基、本文档来自技高网...

【技术保护点】
如通式(V)所示的化合物，及其药学上可接受的互变异构体、溶剂合物、水合物或盐：

【技术特征摘要】
1.如通式(V)所示的化合物，及其药学上可接受的互变异构体、溶剂合物、水合物或盐：其中，A1、A2、A3和A4各自独立地选自氢、链烯基、烷基、烷基-NH-烷基、烷基羰基、烷基磺酰基、羧基烷基、羧基环烷基、氰基、环烷基、环烷基羰基、环烷基磺酰基、芳基、芳基烷基、芳氧基烷基、芳基羰基、芳基磺酰基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基磺酰基、杂环、杂环烷基、杂环氧基烷基、杂环磺酰基、卤素、卤代烷基、-NR4-[C(R5R6)]P-C(O)-R7、-O-[C(R8R9)]q-C(O)-R10、-OR11，-S-烷基-、-S(O)-烷基-、-N(R12R13)、-CO2R14、-C(O)-N(R15R16)、-C(R17R18)-O-R19，-C(R20R21)-N(R22R23)、-C(＝NOH)-N(H)2、C(R17aR18a)-C(O)N(R22R23)、-S(O)2-N(R24)R25或-C(R17aR18a)-S(O)2-N(R24R25)；p是0或1；q是0或1；n＝1、2、3、4或5；m＝1、2、3、4或5；B选自氢、链烯基、烷基、烷基-NH-烷基、烷基羰基、烷基磺酰基、羧基烷基、羧基环烷基、氰基、环烷基、环烷基羰基、环烷基磺酰基、芳基、芳基烷基、芳氧基烷基、芳基羰基、芳基磺酰基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基磺酰基、杂环、杂环烷基、杂环氧基烷基、或杂环磺酰基；R1选自氢或烷基；R2和R3各自独立地选自氢、烷基、环烷基、羧基烷基、羧基环烷基、卤代烷基、芳基、芳基烷基、杂芳环、杂芳基烷基、杂环或杂环烷基，或者R2和R3与他们相连的原子一起构成选自环烷基和杂环的环；R4选自氢、烷基、环烷基、羧基烷基、羧基环烷基、芳基、芳基烷基、芳氧基烷基、羟基、烷氧基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环、杂环烷基和杂环氧基烷基；R5和R6各自独立地选自氢和烷基；或R5和R6与它们相连的原子一起形成选自环烷基和杂环的环；R7选自氢、烷基、羧基、羧基烷基、环烷基、羧基环烷基、芳基、芳基烷基、芳氧基、芳氧基烷基、羟基、烷氧基、环烷氧基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳氧基、杂环氧基烷基或-N(R26R27)；R8和R9各自独立地选自氢和烷基；或R5和R6与它们相连的原子一起形成选自环烷基和杂环的环；R10选自羟基或-N(R28R29)；R11选自氢、烷基、羧基烷基、环烷基、羧基环烷基、芳基、芳基烷基、芳氧基烷基、卤代烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳氧基烷基、杂环、杂环烷基或杂环氧基烷基；R12和R13各自独立地选自氢、烷基、烷基磺酰基、芳基、芳基烷基、芳氧基烷基、芳基磺酰基、羧基烷基、环烷基、羧基环烷基、环烷基磺酰基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳氧基烷基、杂环、杂环烷基、杂环氧基烷基或杂环磺酰基；R14选自氢、烷基、羧基烷基、环烷基、羧基环烷基、芳基、芳基烷基、芳氧基烷基、卤代烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳氧基烷基、杂环、杂环烷基或杂环氧基烷基；R15和R16各自独立地选自氢、烷基、烷基磺酰基、芳基、芳基烷基、芳氧基烷基、芳基磺酰基、羧基、羧基烷基、环烷基、羧基环烷基、环烷基磺酰基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳氧基、杂芳基磺酰基、杂环、杂环烷基、杂环氧基烷基、杂环氧基、杂环磺酰基、羟基或烷基-C(O)N(R201R202)，或者R15和R16与它们相连的的原子一起形成杂环；R201和R202各自独立的选自氢和烷基；R17、R18和R19各自独立地选自氢、烷基、芳基、芳基烷基、羧基烷基、羧基环烷基、环烷基、卤代烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环或杂环烷基；R17a和R18a各自独立地选自氢和烷基；R20和R21各自独立地选自氢、烷基、烷基羰基、烷基磺酰基、芳基、芳基羰基、芳基磺酰基、环烷基、羧基烷基、羧基环烷基、环烷基羰基、环烷基磺酰基、杂芳基、杂芳基羰基、杂芳基磺酰基、杂环、杂环羰基或杂环磺酰基；R22和R23各自独立地选自氢、烷基、烷基羰基、烷氧基、烷基磺酰基、芳基、芳基烷基、芳基羰基、芳氧基、芳基磺酰基、羧基烷基、环烷基、环烷基羰基、环烷氧基、环烷基磺酰基、杂芳基、杂芳基羰基、杂芳氧基、杂芳基磺酰基、杂环、杂环羰基、杂环氧基、杂芳基磺酰基或羟基，或者R22和R23与它们相连的的原子一起形成选自杂芳基和杂环的环；R24和R25各自独立地选自氢、烷基、烷氧基、烷基磺酰基、芳基、芳基烷基、芳氧基、芳氧基烷基、羧基、芳基磺酰基、羧基烷基、羧基环烷基、环烷基、环烷氧基、环烷基磺酰基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳氧基、杂芳基磺酰基、杂环、杂环烷基、杂环氧基、杂芳基磺酰基或羟基，或者R24和R25与它们相连的原子一起形成杂环；R26和R27各自独立地选自氢、烷基、烷氧基、烷基磺酰基、芳基、芳基烷基、芳氧基、芳氧基烷基、羧基、芳基磺酰基、羧基烷基、羧基环烷基、环烷基、环烷氧基、环烷基磺酰基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳氧基、杂芳基磺酰基、杂环、杂环烷基、杂环氧基、杂芳基磺酰基或羟基，或者R26和R27与它们相连的原子一起形成杂环；R28和R29各自独立地选自氢、烷基、烷氧基、烷基磺酰基、芳基、芳基烷基、芳氧基、芳氧基烷基、羧基、芳基磺酰基、羧基烷基、羧基环烷基、环烷基、环烷氧基、环烷基磺酰基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳氧基、杂芳基磺酰基、杂环、杂环烷基、杂环氧基、杂芳基磺酰基或羟基，或者R28和R29与它们相连的原子一起形成杂环。2.根据权利要求1所述的化合物，及其药学上可接受的互变异构体、溶剂合物、水合物或盐，其特征在于，A2、A3和A4是氢；R1、R2和R3是氢。3.根据权利要求2所述的化合物，及其药学上可接受的互变异构体...

【专利技术属性】
技术研发人员：李建其，张飞龙，刘育，解鹏，张雷，
申请(专利权)人：上海医药工业研究院，中国医药工业研究总院，
类型：发明
国别省市：上海,31