双脲衍生物制造技术

本发明专利技术涉及阻断细胞内信号传导从而抑制了致炎细胞因子，尤其是白介素－２（ＩＬ－２）的产生和／或诱导了活化Ｔ－细胞中的细胞凋亡的新型双脲衍生物。其还公开了用作药物的该类化合物、所说化合物在制造用于治疗可以由抑制ＩＬ－２和其它致炎细胞因子的产生和／或诱导活化Ｔ－细胞中的细胞凋亡而受益的免疫病症的药物中的应用、包含所说化合物的药物组合物以及包括施用药学有效量的所说化合物的治疗方法。通式Ⅰ的化合物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及阻断细胞内信号转导并抑制白介素-2(IL-2)产生的双脲衍生物、其制备方法、包含该衍生物的组合物以及用于自身免疫性疾病、炎性疾病、器官移植排斥和与IL-2介导的免疫响应有关的其它病症以及恶性瘤形成的临床治疗的方法和应用。由于它们具有选择性免疫调节性，所以本专利技术的这些化合物以及药物组合物可用于预防和治疗急性或慢性炎症、自身免疫性疾病(类风湿性关节炎、多发性硬化、1-型糖尿病、炎性肠病、牛皮癣)、移植物抗宿主病(以及其它形式的器官或骨髓移植排斥)和恶性瘤形成病。本专利技术更特定地涉及适用于治疗例如类风湿性关节炎和移植物抗宿主病的新型双脲衍生物。
技术介绍
T淋巴细胞在免疫响应中起着重要作用，其既可作为直接效应细胞又可作为调节许多其它类型细胞的细胞功能的调节细胞，所说的其它类型的细胞主要是参与机体防御机理的细胞。这种调节功能是通过直接的细胞-细胞接触或者通过分泌各种细胞因子而提供的。因此，T细胞的适宜功能对于维持免疫系统内外的正常内环境稳定而言是很重要的。相反，其功能异常可导致免疫疾病，例如自身免疫性、变应性和免疫缺陷。实际上，在许多炎性和自身免疫性疾病中，最初常常发生T-细胞活化。1型T辅助细胞(Th1)的CD4+T细胞在和谐的炎性免疫响应中起着关键作用。Th1细胞产生致炎细胞因子，这些致炎因子常常与细胞介导的免疫性有关并常常诱导器官特异性的自身免疫性疾病(Abbas等人，1996)。细胞因子IL-2是Th1活性的主要调节剂(Waldmann等人，2001)。IL-2是一种在调节T-细胞的活化和增殖中起着重要作用的自分泌生长因子。当机体对其自己的细胞发动Th1响应时，会发生自身免疫性疾病如类风湿性关节炎、多发性硬化、1-型糖尿病、炎性肠病和牛皮癣。类似地，细胞介导的免疫造成了移植器官的排斥(同种异体移植物排斥)和移植物抗宿主病(GVHD)——一种在骨髓移植后发生的严重的并发症。除IL-2外，表明在炎性和自身免疫性疾病的发病机理中还涉及其它致炎性Th1细胞因子(包括TNF-α和IFN-γ)失调(Sacca等人，1997)。临床研究已经表明干扰IL-2活性有效抑制了体内免疫响应(Waldmann等人，1993)。因此，抑制IL-2产生的物质在治疗上可用于选择性抑制需要该类免疫抑制的患者体内的免疫响应。许多自身免疫性炎性疾病的常见的免疫病理学标志为发炎组织中的T-细胞侵入和积聚。这种过程中涉及的一种机理是由于激活诱导的细胞死亡方面的缺陷而使得不能除去自体反应性的T-细胞(Eguchi等人，2001)，这表明在自身免疫性的发病机理中涉及细胞凋亡的缺乏。因此，努力纠正导致自身免疫性疾病的免疫调节缺陷的方法可能包括目标在于抑制细胞因子(如IL-2)和/或消除自体反应性Th1细胞的专利技术。淋巴细胞不适当的存活也与淋巴瘤的发生增加有关(Bleesing等人，2003)。此外，肿瘤发育的一个重要方面通常是抑制细胞凋亡，并且人类的肿瘤似乎利用了一些不同的机理来逃避细胞自杀(White等人，2001)。因此，克服抗细胞凋亡机理以及激活肿瘤细胞细胞凋亡的策略将抑制肿瘤形成。在文件WO03051797中描述了一些IL-2/IL-2受体(IL-2R)结合的小分子抑制剂。这种方法可阻断IL-2/IL-2R结合的增殖活性，但是其不能抑制其它致炎细胞因子。此外，还对抗IL-2Rα的抗体的应用进行了描述。但是，这些抗体不能被口服利用。还可以通过使用多种常见的免疫抑制药，如糖皮质激素、环孢菌素、硫唑嘌呤或麦考酚酸莫酯来抑制IL-2的作用。这些化合物相对没有选择性并且具有限制剂量的副作用。因此，需要可有效抑制IL-2产生从而可用来预防和治疗免疫病症的化合物。用小分子抑制IL-2的现有技术没有描述与本专利技术的双脲化合物结构相关的化合物。但是，在文献中已经对一些涉及相关双脲衍生物的其它应用进行了描述。在US 5,358,946中描述了一些作为酰基-辅酶A胆固醇酰基-转移酶(ACAT)抑制剂的脲衍生物以及其用于治疗动脉粥样硬化的应用。在US 6,316,623中描述了用于在生物学试验中进行筛选以确定药用化合物的乙二胺化合物库。在EP 0325397中描述了用于制备用来抑制个体的酰基-辅酶A胆固醇酰基-转移酶(ACAT)的药物的双脲衍生物。在J.Am.Chem.Soc.1995，117，89-99中描述了1，2-二氨基乙烷和1，3-二氨基丙烷双脲的合成和构象。在CA Chem-cat数据库中也可以找到双脲衍生物。但是没有明确这些化合物的药理学活性。特定提及的上述取代方式和应用、双脲类物质都在本专利技术的范围之外。本专利技术的概述本专利技术的化合物通过抑制细胞内信号转导而抑制了由T-细胞进行的IL-2和其它致炎细胞因子的产生。IL-2的这种抑制作用在治疗学上可用于选择性抑制免疫功能。这些化合物还可促进诱导活化T-细胞中的细胞凋亡。该类选择性抑制免疫性的结果包括降低了外周血淋巴细胞的细胞增殖和细胞免疫响应，并且同时不会产生严重的毒性或者不希望的副作用。因此，抑制IL-2产生和/或诱导活化T-细胞中的细胞凋亡是有吸引力的预防和治疗各种免疫病症的方法，所说的免疫病症包括炎性疾病、自身免疫性疾病、器官和骨髓移植排斥和与IL-2介导的免疫响应和细胞调节缺陷有关的其它病症。这些化合物特别是可用于预防或治疗急性或慢性炎症、类风湿性关节炎、多发性硬化、1-型糖尿病、炎性肠病、牛皮癣、移植物抗宿主病(和其它形式的器官或骨髓移植排斥)以及恶性瘤形成病。附图说明图1.化合物A对PMA/伊屋诺霉素刺激的人T-细胞中IL-2产生的作用(未进行处理的受刺激的细胞的％)。该曲线得自一种典型的实验。本专利技术的描述本专利技术要解决的问题是要提供一些由于其药理学性质、在实验模型中的高功效和低水平的副作用而被认为在与病理性炎症、自身免疫性或其它病理性细胞调节有关的疾病的治疗中很有价值的化合物。本专利技术还包括所说化合物用于制备抑制IL-2产生的药物的应用。这些化合物还抑制了其它致炎细胞因子如肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白介素-6(IL-6)和干扰素-γ(IFN-γ)的产生并促进细胞凋亡(激活诱导的细胞死亡)。在一个特定的方面，本专利技术提供了用于抑制IL-2产生的药物的制备、治疗其中可以通过抑制IL-2产生和T-细胞活化来在治疗学上改变所说疾病病理学的疾病的方法。该类疾病的实例有炎性和自身免疫性疾病、器官移植排斥以及恶性瘤形成病。这些化合物特别是可用于预防或治疗急性或慢性炎症、类风湿性关节炎、多发性硬化、1-型糖尿病、炎性肠病、牛皮癣、移植物抗宿主病(以及其它形式的器官或骨髓移植排斥)和恶性瘤形成疾病。本专利技术更特定地涉及适用于治疗例如类风湿性关节炎和移植物抗宿主病的新型双脲衍生物。本专利技术的一个方面涉及通式I的化合物或通式I化合物的可药用的盐 其中A是Ph-Y(1-3)或Ar-X(0-2)；R1选自二甲基氨基、二乙基氨基、二异丙基氨基、吡咯烷-1-基、哌啶-1-基和4-甲基-哌嗪-1-基，以及未被取代或被选自氟、氯、溴和甲基的取代基取代的苯基； Ar选自苯基、1-萘基、2-萘基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、6-喹啉基和5-嘧啶基；X(0-2)表示0至2个选自C1-C6支链或直链的烷本文档来自技高网...

【技术保护点】
通式Ⅰ的化合物或通式Ⅰ化合物的可药用的盐＊＊＊（Ⅰ）其中Ａ是Ｐｈ－Ｙ↓［（１－３）］或Ａｒ－Ｘ↓［（０－２）］；Ｒ１选自二甲基氨基、二乙基氨基、二异丙基氨基、吡咯烷－１－基、哌啶－１－基和４－甲基－哌嗪－ １－基；Ａｒ选自苯基、１－萘基、２－萘基、２－吡啶基、３－吡啶基、４－吡啶基、６－喹啉基和５－嘧啶基；Ｘ↓［（０－２）］表示０至２个选自Ｃ１－Ｃ６支链或直链的烷基、Ｃ１－Ｃ６支链或直链的烷氧基、Ｃ１－Ｃ６支链或直链的酰基、氟 、氯、溴、三氟甲基、二甲基氨基、二乙基氨基和三氟甲氧基的取代基；Ｙ↓［（１－３）］表示１至３个选自氟、氯、溴、二甲基氨基、二乙基氨基、三氟甲基和甲氧基的取代基；Ｚ是Ｏ或Ｓ；ｎ是１－３；并且ｍ是２－４。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：AL阿布拉莫，LOG彼得森，KI安德森，AA松德斯泰特，
申请(专利权)人：活跃生物技术有限公司，
类型：发明
国别省市：SE[瑞典]