用于治疗与过度血管形成相关的眼部疾病的化合物制造技术

本发明专利技术涉及用于治疗与眼部的过度血管形成相关的疾病或病症的化合物，所述疾病或病症例如角膜新血管形成、虹膜新血管形成、睫状体新血管形成、角膜血管翳、脉络膜新血管形成、视网膜新血管形成、湿性年龄相关性黄斑变性、增生型糖尿病视网膜病变、早产儿视网膜病变和缺血性视网膜病变。血性视网膜病变。血性视网膜病变。

Compounds for the treatment of ocular diseases associated with excessive angiogenesis

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗与过度血管形成相关的眼部疾病的化合物


[0001]本专利技术涉及用于治疗与眼部的过度血管形成相关的疾病或病症的化合物和组合物，所述疾病或病症例如角膜新血管形成、虹膜新血管形成、睫状体新血管形成、角膜血管翳(corneal pannus)、脉络膜新血管形成、视网膜新血管形成、湿性年龄相关性黄斑变性(wet age
‑
related macular degeneration)、增生型糖尿病视网膜病变(proliferative diabetic retinopathy)、早产儿视网膜病变(retinopathy of prematurity)和缺血性视网膜病变(ischemic retinopathy)。

技术介绍

[0002]拉喹莫德和他喹莫德
[0003]拉喹莫德(Laquinimod)和他喹莫德(tasquinimod)是第二代喹啉
‑3‑
甲酰胺化合物，已被开发为口服免疫调节剂，分别预期用于治疗复发性多发性硬化症(MS)和未接受化疗的转移性前列腺癌(metastatic chemoprostate cancer，mCRPC)。
[0004]拉喹莫德的疗效和安全性已在1
‑
3期临床研究中进行了评估，基于在复发性MS患者中暴露于高达0.6mg的日剂量超过14000患者年(patient years)，它具有得到确认的临床安全性特征。来自MS临床开发项目的数据已经表明了对每年复发率(复发性MS中广泛使用的终点)一致的临床益处。拉喹莫德治疗还导致某些残疾进展指标。
[0005]已在全球随机安慰剂对照的2期和3期研究中评估了他喹莫德的功效和安全性。在2期和3期研究中，他喹莫德治疗显著延迟了疾病进展(主要终点)。
[0006]眼部病症
[0007]许多眼部疾病和病症没有早期症状。它们可能是无痛的，并且在疾病变得相当严重之前，患者可能看不到他们的视力变化。因此，预防、治疗和/或延缓这些疾病或病症的进展是至为重要的。
[0008]年龄相关性黄斑变性(AMD)是一种影响60岁以上个体的破坏性疾病。它是发达国家中不可逆转的重度视力丧失的主要原因。该疾病导致敏锐和中央视觉的损害。中央视觉是清晰地看到物体以及阅读和驾驶等日常任务所必需的。AMD影响黄斑，即可以让眼睛看到微细节的视网膜的中央部分。AMD有两种形式——湿性和干性。
[0009]干性AMD是指黄斑作为衰老过程的一部分而随着时间变薄，逐渐模糊中央视觉。干性形式更常见，占AMD病例的70
‑
90％，并且比湿性形式进展更慢。随着时间的推移，随着黄斑功能的减少，受影响的眼睛会逐渐失去中央视觉。干性AMD通常影响双眼。干性AMD最常见的早期体征之一是玻璃疣。
[0010]渗出性(“湿性”)或新生血管形式的AMD，即湿性AMD，由于脉络膜血管层(choriocapillaris)中的异常血管生长(脉络膜新血管形成)通过Bruch氏膜导致视力丧失，最终导致黄斑下方的血液和蛋白质渗漏。如果不进行治疗，这些血管的出血、渗漏和瘢痕形成可能导致视网膜色素上皮的脱落和对光感受器的不可逆损害和快速的视力丧失。

技术实现思路

[0011]如上文所述，非常需要治疗与过度血管形成相关的眼部疾病或眼部病症，例如湿性年龄相关性黄斑变性。这种治疗可以潜在地预防或减少对眼部组织如黄斑的损害，这将显著改善患有这种眼部疾病或眼部病症的受试者的预后。
[0012]本公开涉及包含式(I)的化合物的组合物，其用于治疗与眼部的过度血管形成相关的眼部疾病或眼部病症。本公开的专利技术人惊奇地发现，对眼部组织的诱发的血管形成进行治疗导致角膜或脉络膜的血管形成减少。更具体地，专利技术人惊奇地发现，包含本专利技术化合物的组合物抑制激光诱发的脉络膜新血管形成大鼠模型中的脉络膜新血管形成。专利技术人还在小鼠模型中发现了在治疗生长因子刺激的新血管形成中的令人惊讶的效果，其中包含本专利技术化合物的组合物能够减少血管形成的面积。这些发现为治疗与眼部的过度血管形成相关的疾病和病症提供了一种全新的方法，这可能会为患有诸如以下的疾病的患者带来更好的预后：角膜新血管形成、虹膜新血管形成、睫状体新血管形成、角膜血管翳、脉络膜新血管形成、视网膜新血管形成、湿性年龄相关性黄斑变性、增生型糖尿病视网膜病变、早产儿视网膜病变和缺血性视网膜病变。
[0013]因此，本公开提供了包含根据式(I)至(IX)中任一项的化合物的组合物，其用于治疗眼部疾病或眼部病症。
[0014]本公开的一个方面提供了一种组合物，其包含根据式(IX)的化合物或其药学上可接受的盐：
[0015][0016]其中
[0017]R1选自氢、羟基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、氟、氯、溴、三氟甲基和三氟甲氧基，
[0018]R2选自氢和C1
‑
C4烷基，例如甲基、乙基或乙烯基，
[0019]R3选自氢、羟基、甲基、甲氧基、氟、氯、溴、三氟甲基和三氟甲氧基，
[0020]R4选自氢、氟和氯，条件是仅当R3选自氟和氯时，R4选自氟和氯，
[0021]R5是氢或羟基，且
[0022]R6是甲基或氢，
[0023]其用于治疗眼部疾病或眼部病症。
[0024]在一个方面，提供了一种组合物，其包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐：
[0025][0026]其中：
[0027]R1是氯，R2是乙基，且R3是氢，
[0028]R1是甲氧基，R2是甲基，且R3是三氟甲基，
[0029]R1是氯，R2是氢，且R3是氢，
[0030]或者
[0031]R1是甲氧基，R2是氢，且R3是三氟甲基；
[0032]其用于治疗眼部疾病或眼部病症。
[0033]本公开的一个具体方面提供了一种组合物，其包含式(II)、式(III)、式(IV)或式(V)的化合物或其药学上可接受的盐：
[0034][0035]其用于治疗眼部疾病或眼部病症。
[0036]本公开的一个具体方面提供了一种组合物，其包含选自以下的化合物或其药学上可接受的盐：
[0037]拉喹莫德，
[0038]5‑
氯
‑
N
‑
乙基
‑4‑
羟基
‑
N
‑
(4
‑
羟基苯基)
‑1‑
甲基
‑2‑
氧代
‑
1,2
‑
二氢喹啉
‑3‑
甲酰胺，
[0039]5‑
氯
‑4‑
羟基
‑1‑
甲基
‑2‑
氧代
‑
N
‑
苯基
‑
1,2
‑
二氢喹啉
‑3‑
甲酰胺，
[0040]5‑
氯
‑...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种组合物，其包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐：其中：R1是氯，R2是乙基或氢，且R3是氢，其用于治疗眼部疾病或眼部病症，所述眼部疾病或眼部病症选自角膜新血管形成、虹膜新血管形成、睫状体新血管形成、角膜血管翳、脉络膜新血管形成、视网膜新血管形成、湿性年龄相关性黄斑变性、增生型糖尿病视网膜病变、早产儿视网膜病变和缺血性视网膜病变。2.根据权利要求1所述用途的组合物，其中所述化合物是拉喹莫德或其药学上可接受的盐。3.根据权利要求1所述用途的组合物，其中所述化合物是式(IV)的化合物或其药学上可接受的盐：4.根据前述权利要求中任一项所述用途的组合物，其中所述眼部疾病或眼部病症选自角膜新血管形成、虹膜新血管形成、睫状体新血管形成和角膜血管翳。5.根据权利要求4所述用途的组合物，其中所述眼部疾病或眼部病症是角膜新血管形成。6.根据权利要求1至3中任一项所述用途的组合物，其中所述眼部疾病或眼部病症选自增生型糖尿病视网膜病变、早产儿视网膜病变和缺血性视网膜病变。7.根据权利要求6所述用途的组合物，其中所述眼部疾病或眼部病症是增生型糖尿病视网膜病变。8.根据权利要求6所述用途的组合物，其中所述眼部疾病或眼部病症是早产儿视网膜病变。9.根据权利要求6所述用途的组合物，其中所述眼部疾病或眼部病症是缺血性视网膜病变。10.根据权利要求1至3中任一项所述用途的组合物，其中所述眼部疾病或眼部病症选自脉络膜新血管形成、视网膜新血管形成和湿性年龄相关性黄斑变性。11.根据权利要求10所述用途的组合物，其中所述眼部疾病或眼部病症是脉络膜新血管形成。12.根据权利要求10所述用途的组合物，其中所述眼部疾病或眼部病症是视网膜新血管形成。
13.根据权利要求10所述用途的组合物...

【专利技术属性】
技术研发人员：H，
申请(专利权)人：活跃生物技术有限公司，
类型：发明
国别省市：