用于治疗白血病的喹啉甲酰胺制造技术

用于治疗白血病的式(I)化合物或其药学上可接受的盐

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗白血病的喹啉甲酰胺专利
本专利技术涉及用于治疗白血病的某些喹啉甲酰胺。更具体地，本专利技术涉及用于治疗白血病的化合物4-羟基-5-甲氧基-N,1-二甲基-2-氧代-N-[4-(三氟甲基)苯基]-1,2-二氢喹啉-3-甲酰胺(他喹莫德(Tasquinimod))或其药学上可接受的盐。专利技术背景各种治疗活性的喹啉甲酰胺及其制备方法描述于国际申请号PCT/SE99/00676(以WO99/55678公开)和PCT/SE99/01270(以WO00/03991公开)中，这些申请公开了这些化合物用于治疗由自身免疫引起的疾病，如多发性硬化、胰岛素依赖性糖尿病、系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、炎性肠病和牛皮癣，以及病理性炎症起主要作用的疾病，如哮喘、动脉粥样硬化、中风和阿尔茨海默病。用于制备治疗活性的喹啉甲酰胺的方法也已描述于国际申请号PCT/SE2003/000780(以WO03/106424公开)和国际申请号PCT/EP2011/061490(以WO2012/004338公开)中。国际申请号PCT/EP2012/061798(以WO2012/175541公开)中描述了喹啉甲酰胺的氘化形式。在国际申请号PCT/EP2005/050485(以WO2005/074899公开)中描述了包含在长期室温储存期间具有增强稳定性的喹啉甲酰胺盐的药物组合物、制造这种组合物的方法、喹啉甲酰胺的结晶盐和制备喹啉甲酰胺的结晶盐的方法。在国际申请号PCT/SE00/02055(以WO01/30758公开)中公开了各种喹啉甲酰胺用于治疗癌症、更特别是实体癌(例如前列腺癌和乳腺癌)的用途。已经发现这些化合物结合到免疫调节蛋白(S100A9)并抑制免疫调节蛋白(S100A9)的相互作用，该免疫调节蛋白促进肿瘤发展、影响肿瘤微环境中的抑制性促血管生成细胞并参与转移前微环境(pre-metastaticniches)的建立。通用术语“癌症”涵盖了大量的恶性疾病，其可以通过两种方式分类：通过癌症起源的组织的类型(组织学类型)和通过原发部位(即，癌症首先发展的身体位置)。组织学分类和命名的国际标准是肿瘤学疾病的国际分类(theInternationalClassificationofDiseasesforOncology)，第三版(ICD-O-3)。从组织学的角度来看，癌症可以分为六种主要类型，即癌(carcinoma)、肉瘤(sarcoma)、骨髓瘤、白血病、淋巴瘤和所谓的混合型。现在众所周知的事实是，血管生成在实体瘤的生长、发展和转移中起重要作用(JoyceJ.A.等人，NatureReviewsCancer9,239-252(2009年4月))。例如，已被证明是有效的抗血管生成剂(IsaacsJ.等人，Prostate66：1768-1778,2006)的他喹莫德(Tasquinimod)目前正在进行转移到骨的去势抵抗性前列腺癌(CRPC)的口服治疗的III期临床研发。血液恶性肿瘤是影响血液、骨髓和淋巴结的癌症类型。与实体瘤相反，通常认为血液恶性肿瘤的疾病进展不依赖于血管生成。血液恶性肿瘤可源自两种主要血细胞系中的任一种：骨髓细胞系和淋巴细胞系。骨髓细胞系通常产生粒细胞、红细胞、血小板、巨噬细胞和肥大细胞，而淋巴细胞系产生B、T、NK和血浆细胞。淋巴瘤(例如霍奇金淋巴瘤)、淋巴细胞白血病和骨髓瘤源自淋巴系，而急性和慢性骨髓性白血病(AML，CML)、骨髓增生异常综合征和骨髓增殖性疾病源自骨髓。由于血液、骨髓和淋巴结通过免疫系统密切相关，影响一种血液系统的疾病也可能影响其他两种。白血病是影响血液、骨髓和淋巴系统的肿瘤的更广泛集合的一部分，被称为造血和淋巴组织的肿瘤。在白血病骨髓中，在骨髓中产生大量被称为母细胞或白血病细胞的异常白血细胞。2012年，全球352,000人得了白血病，造成265,000人死亡。白血病的四种主要类型是急性淋巴母细胞白血病(ALL)、急性骨髓性白血病(AML)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)和慢性骨髓性白血病(CML)。还有一些较不常见的白血病形式，不属于任何上述主要类型。ALL是幼儿最常见的白血病类型，也影响成人，特别是老年人。标准治疗包括化疗和放疗。亚型包括前体B急性淋巴母细胞白血病、前体T急性淋巴母细胞白血病、伯基特氏白血病(Burkitt'sleukemia)和急性双表型白血病。CLL最常影响超过55岁的成年人(主要是男性)。CLL的侵袭性亚型是B-细胞幼淋巴细胞白血病。毛细胞白血病(HCL)有时也被认为是CLL的亚型。AML也在男性中比在女性中更常见。除亚型急性幼淋巴细胞白血病(APL)(其五年存活率超过90%)之外，AML的五年存活率低至40%。除急性幼淋巴细胞白血病之外的AML的亚型是急性粒细胞白血病和急性成巨核细胞白血病。血液恶性肿瘤的治疗模式通常涉及使用常规化学治疗剂，如苯丁酸氮芥、环磷酰胺、长春新碱等，通常以与其他类型药物如抗代谢药物或皮质激素的多药治疗方案，或与放射和/或骨髓移植联合。此外，酪氨酸激酶抑制剂如伊马替尼(Imatinib)用于治疗白血病，主要是CLL。然而，仍然需要进一步的治疗选项。已经研究了用于治疗各种癌症疾病包括血液恶性肿瘤的罗喹美克(Roquinimex)(利诺胺(Linomide))，即4-羟基-N,1-二甲基-2-氧代-N-苯基-1,2-二氢喹啉-3-甲酰胺。因此，在BoneMarrowTransplant.，2000年6月，25(11)：1121-7中报道了一项研究，在该研究中278例AML患者在自体骨髓移植(ABMT)之后接受罗喹美克(Roquinimex)0.2mg/kg体重或安慰剂，每周两次，持续2年。跟踪幸存患者达6.9年。然而，该研究显示罗喹美克(Roquinimex)相对于安慰剂在ABMT缓解AML之后的复发或存活方面没有益处。在CancerImmunolImmunother.，2002年12月，51(11-12)：596-602中，研究了罗喹美克(Roquinimex)在接种B-细胞白血病(BCL1)细胞的BALB/c小鼠中的作用，并且发现该化合物对移植物存活或移植物抗白血病(GVL)效应没有影响。因此，已经对将喹啉甲酰胺罗喹美克(Roquinimex)用于治疗白血病进行了试验，但已发现是无效的。事实上，在题为BioticTypeAntioxidants:TheProspectiveSearchAreaforNovelChemicalDrugs(生物型抗氧化剂：新型化学药物的前瞻性探索区域)(VSPBV,2000;ISBN90-6764-308-4)”中，提到了罗喹美克(Roquinimex)的基于抗血管生成的作用是该化合物缺乏抗白血病活性的可能的解释。国际申请WO2012/175541(见上文)提到了氘化的他喹莫德(Tasquinimod)可用于治疗各种恶性过度增殖性疾病或自身免疫疾病。虽然提到白血病为一种这样的疾病，但是没有为这种疾病提供数据。另一方面，提到该化合物能够通过涉及抗血管生成反应的机制抑制前列腺肿瘤生长。专利技术概述本专利技术人现在已经发现，如本文所定义的式(I)化合物对白血病特别是急性白血病表现出意外的有益效果。因此，本文提供了用于治疗白本文档来自技高网...

【技术保护点】
用于治疗白血病的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.11.19 EP 14193776.31.用于治疗白血病的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中R1选自H、甲基、乙基、正丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、氟、氯、溴、三氟甲基和三氟甲氧基；R2是C1-C4烷基；R3选自甲基、甲氧基、氟、氯、溴、三氟甲基和三氟甲氧基；R4选自氢、氟和氯，条件是仅当R3选自氟和氯时，R4选自氟和氯。2.根据权利要求1的用途的化合物或药学上可接受的盐，其中R2是甲基或乙基。3.根据权利要求1或权利要求2的用途的化合物或药学上可接受的盐，其中R3在对位并且选自甲基、甲氧基、氟、氯、三氟甲基和三氟甲氧基。4.根据权利要求1至3中任一项的用途的化合物或药学上可接受的盐，其中R4是H。5.根据权利要求1至4中任一项的用途的化合物或药学上可接受的盐，其中所述化合物是4-羟基-5-甲氧基-N,1-二甲基-2-氧代-N-[4-(三氟甲基)苯基]-1,2-二氢喹啉-3-甲酰胺(他喹莫德(Tasquinimod))。6.根据权利要求1至5中任一项的用途的化合物或药学上可接受的盐，其中所述治疗通过口服给予。7.根据权利要求1至6中任一项的用途的化合物或药学上可接受的盐，其中所述治疗通过每kg体重给予0.001mg/天至0.2mg/天的量的所述化合物或相应量的所述药学上可接受的盐。8.根据权利要求1至7中任一项的用途的化合物或药学上可接受的盐，其中所述治疗通过每天给予所述化合物或盐1-3次。9.根据权利要求1至8中任一项的用途的化合物或药学上可接受的盐，其中所述化合物或盐以固体或半固体剂型给予。10.根据权利要...

【专利技术属性】
技术研发人员：H埃里克斯森，L斯文斯森，M特恩格伦，
申请(专利权)人：活跃生物技术有限公司，
类型：发明
国别省市：瑞典,SE