用于治疗白血病的方法和组合物技术

本发明专利技术提供了利用环己烯酮化合物治疗白血病的方法和组合物。白血病是一类血液或骨髓的癌症，其特征为被称为“母细胞(blast)”的不成熟白细胞的异常增加。白血病是涵盖一系列疾病的广义术语。反过来说，它是影响血液、骨髓和淋巴系统的更广泛的一组疾病的一部分，该组疾病均被称为血液肿瘤。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】专利技术背景白血病是一类血液或骨髓的癌症，其特征为被称为“母细胞(blast)”的不成熟白细胞的异常增加。白血病是涵盖一系列疾病的广义术语。反过来说，它是影响血液、骨髓和淋巴系统的更广泛的一组疾病的一部分，该组疾病均被称为血液肿瘤。在临床和病理学上，白血病被细分成多个大组。第一种划分在其急性与慢性形式之间。急性白血病是与白血病的最初诊断相关的一类严重的医学病状。急性白血病的形式包括：急性髓样白血病、急性红白血病(acuteerythroidleukemia)、急性淋巴母细胞白血病、T细胞急性淋巴母细胞白血病、成人T细胞白血病/淋巴瘤、前体T急性淋巴母细胞白血病/淋巴瘤、慢性髓性白血病的原始细胞危象。慢性白血病是异常白细胞的增加。它与急性白血病不同，并被分类为髓性的或淋巴细胞性的。慢性白血病可指：慢性髓性白血病、慢性淋巴细胞白血病、毛细胞白血病。另外，根据哪种血细胞受到影响而对疾病进行细分。这种分类法将白血病分为淋巴母细胞或淋巴细胞白血病以及髓样或髓性白血病。
技术实现思路
在一方面，本文提供了用于治疗受试者的白血病或降低受试者患白血病的风险的方法，该方法包括向所述受试者施用治疗有效量的环己烯酮化合物或其药学上可接受的盐、代谢物、溶剂化物或前药，该环己烯酮化合物具有结构：其中X和Y中的每一个独立地为氧、NR5或硫；R为氢或C(＝O)C1-C8烷基；R1、R2和R3中的每一个独立地为氢、任选取代的甲基或(CH2)m-CH3；R4为NR5R6、OR5、OC(＝O)R7、C(＝O)OR5、C(＝O)R5、C(＝O)NR5R6、卤素、5元或6元内酯、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、芳基、葡糖基，其中该5元或6元内酯、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、芳基和葡糖基任选地被选自NR5R6、OR5、OC(＝O)R7、C(＝O)OR5、C(＝O)R5、C(＝O)NR5R6、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C8环烷基和C1-C8卤代烷基的一个或多个取代基所取代；R5和R6中的每一个独立地为氢或C1-C8烷基；R7为C1-C8烷基、OR5或NR5R6；m＝1-12；且n＝1-12。援引并入本说明书中所提到的所有出版物、专利和专利申请均通过引用并入本文，其程度等同于特别地且单独地指出每个单独的出版物、专利或专利申请通过引用而并入。附图说明本专利技术的新特征在所附的权利要求中具体阐明。通过参考以下对在其中利用到本专利技术原理的说明性实施方案加以阐述的详细描述和附图，将会获得对本专利技术的特征和优点的更好的理解，在附图中：图1显示了化合物1刺激HepG2、A549和H838细胞系中的ERK磷酸化的示例性结果。使HepG2、A549和H838细胞系血清饥饿过夜并用指定浓度的化合物1攻击1h。然后将全细胞裂解物用磷酸-ERK1/2抗体进行免疫印迹，并用抗β-肌动蛋白的抗体进行再探测。用总ERK1/2抗体探测复制的膜。通过密度测定法量化p-ERK1/2相对于β-肌动蛋白的相对表达水平。一式三份进行实验。图2A-C显示了示例性化合物1抑制癌细胞系中的Ras加工的说明性有效结果。(2A)A549和H838细胞用不同浓度的化合物1处理并在血清(10％FBS)或无血清(无FBS)条件下生长24h。(2B)H838、(2C)HepG2和K562细胞用不同浓度的化合物1处理并在无血清(无FBS)条件下生长24h。然后将全细胞裂解物用Ras抗体进行免疫印迹。用GAPDH抗体探测复制的膜。通过密度测定法量化未加工的Ras相对于加工的Ras的相对表达水平。该实验进行三次。线条表示平均值±SEM。*P<0.05，**P<0.01。图3A-C显示了化合物1在体外抑制法尼基转移酶的异戊二烯化活性以及在细胞内与FPP竞争的说明性有效结果。(3A)化合物1和FPP的化学结构。(3B)用化合物1或FPP如所指示的刺激24h的H838细胞。然后将全细胞裂解物用Ras抗体进行免疫印迹。用GAPDH抗体探测复制的膜。通过密度测定法量化未加工的Ras相对于加工的Ras的相对表达水平。该实验进行三次。(3C)在由法尼基转移酶(FTase)介导的、用NBD-FPP进行的异戊二烯化后，荧光标记的H-Ras-GST的SDS-PAGE。下方的图显示了用考马斯蓝(Coomassieblue)染色的相同凝胶。图4A-D显示了与化合物1、CIFM-衍生的L739、750肽模拟物和FPP底物复合的人法尼基转移酶的模型结构。(4A)与化合物1复合的法尼基转移酶的丝带卡通图(Ribboncartoon)。(4B)化合物1(绿色)和FPP(紫色)与法尼基转移酶的同时结合。(4C)与安卓奎诺尔(Antroquinonol)复合的法尼基转移酶的丝带卡通图。(4D)与化合物1和CIFM-衍生的L739、750复合的法尼基转移酶的丝带卡通图。图5A-C显示了化合物1诱导H838细胞中的自体吞噬活性的说明性有效结果。H838细胞用不同浓度的化合物1处理并在无血清条件下生长。(5A)在处理后0、24和48h时收获细胞，并用Beclin-1抗体进行免疫印迹。(5B)在处理后24h时制备全细胞裂解物，并用LC3B抗体进行免疫印迹。用GAPDH抗体探测复制的膜。通过密度测定法量化LC3B-I相对于LC3B-II的相对表达水平。(5C)通过共聚焦显微术检测自噬体中的内源性LC3B的分布。该实验进行三次。线条表示平均值±SEM。*P<0.05，**P<0.01。图6显示了化合物1的细胞毒活性与癌细胞系中Ras和EGFR的蛋白质水平之间的说明性相关性。全细胞裂解物通过SDS-PAGE进行解析并用Ras抗体进行免疫印迹。用抗EGFR或GAPDH的抗体探测复制的膜。该实验进行三次。图7显示了示例性的示意图，其说明了所提出的化合物1的作用机制。具有末端箭头的线表示活化和上调，而在末端具有垂线的线表示抑制和下调。灰色虚线圆表示尚未验证的分子。短划线边缘表示尚未验证的相互作用。“P”表示磷酸化。具体实施方式Ras蛋白是小的GTP酶，其似乎参与多个信号途径，从而导致复杂且相异的效应。Ras蛋白的活化通过翻译后修饰来调节，该翻译后修饰包括法尼基转移酶介导的Ras的异戊二烯化。异戊二烯化对于蛋白质的Ras超家族的正常功能和转化活性是必要的。因此，已经开发了阻断Ras异本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种用于治疗受试者的白血病或降低受试者患白血病的风险的方法，该方法包括向所述受试者施用治疗有效量的环己烯酮化合物或其药学上可接受的盐、代谢物、溶剂化物或前药，该环己烯酮化合物具有结构：其中X和Y中的每一个独立地为氧、NR5或硫；R为氢或C(＝O)C1‑C8烷基；R1、R2和R3中的每一个独立地为氢、任选取代的甲基或(CH2)m‑CH3；R4为NR5R6、OR5、OC(＝O)R7、C(＝O)OR5、C(＝O)R5、C(＝O)NR5R6、卤素、5元或6元内酯、C1‑C8烷基、C2‑C8烯基、C2‑C8炔基、芳基、葡糖基，其中该5元或6元内酯、C1‑C8烷基、C2‑C8烯基、C2‑C8炔基、芳基和葡糖基任选地被选自NR5R6、OR5、OC(＝O)R7、C(＝O)OR5、C(＝O)R5、C(＝O)NR5R6、C1‑C8烷基、C2‑C8烯基、C2‑C8炔基、C3‑C8环烷基和C1‑C8卤代烷基的一个或多个取代基所取代；R5和R6中的每一个独立地为氢或C1‑C8烷基；R7为C1‑C8烷基、OR5或NR5R6；m＝1‑12；且n＝1‑12。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2013.02.20 US 61/767,2111.一种用于治疗受试者的白血病或降低受试者患白血病的风险的
方法，该方法包括向所述受试者施用治疗有效量的环己烯酮化合物或
其药学上可接受的盐、代谢物、溶剂化物或前药，该环己烯酮化合物
具有结构：其中X和Y中的每一个独立地为氧、NR5或硫；
R为氢或C(＝O)C1-C8烷基；
R1、R2和R3中的每一个独立地为氢、任选取代的甲基或(CH2)m-CH3；
R4为NR5R6、OR5、OC(＝O)R7、C(＝O)OR5、C(＝O)R5、C(＝O)NR5R6、
卤素、5元或6元内酯、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、芳基、
葡糖基，其中该5元或6元内酯、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔
基、芳基和葡糖基任选地被选自NR5R6、OR5、OC(＝O)R7、C(＝O)OR5、
C(＝O)R5、C(＝O)NR5R6、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C8环烷基和C1-C8卤代烷基的一个或多个取代基所取代；
R5和R6中的每一个独立地为氢或C1-C8烷基；
R7为C1-C8烷基、OR5或NR5R6；
m＝1-12；且
n＝1-12。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述白血病是急性白血病。
3.根据权利要求1所述的方法，其中所述白血病是慢性白血病。
4.根据权利要求2所述的方法，其中所述急性白血病是急性髓
样白血病、急性红白血病、急性淋巴母细胞白血病、T细胞急性淋巴母
细胞白血病、成人T细胞白血病/淋巴瘤、前体T急性淋巴母细胞白血

\t病/淋巴瘤或慢性髓性白血病的原始细胞危象。
5.根据权利要求3所述的方法，其中所述慢性白血病是慢性髓
性白血病、慢性淋巴细胞白血病、毛细胞白血病。
6.根据权利要求5所述的方法，其中所述慢性白血病是慢性髓性
白血病。
7.根据权利要求1所述的方法，其中所述环己烯酮化合物或其
药学上可接受的盐、代谢物、溶剂化物或前药经口服、肠胃外或静脉
内给药。
8.根据权利要求1所述的方法，其中所述环己烯酮化合物或其
药学上可接受的盐、代谢物、溶剂化物或前药通过注射给药。
9.根据权利要求1所述的方法，其中所述环己烯酮化合物或其

【专利技术属性】
技术研发人员：刘胜勇，温武哲，陈志铭，
申请(专利权)人：国鼎生物科技股份有限公司，
类型：发明
国别省市：美国;US