用于治疗白血病的组合物和方法技术

本发明专利技术提供了用于治疗受试者中的急性髓性白血病的组合物、方法和试剂盒。

【技术实现步骤摘要】
本申请是申请日为2011年5月16日、申请号为201180033581.3、专利技术名称为“用于治疗白血病的组合物和方法”的中国专利技术专利申请的分案申请。相关申请的交叉引用本申请要求于2010年5月14日提交的美国临时申请号61/334,991；2010年8月4日提交的美国临时申请号61/370,745；2010年8月22日提交的美国临时申请号61/375,863；2011年3月24日提交的美国临时申请号61/467,376以及2011年3月24日提交的美国临时申请号61/467,342的权益。通过引用以其全文将这些申请的内容结合在此。在联邦资助研究下做出本专利技术的权利陈述本工作由来自美国国立卫生研究院的以下拨款支持，拨款号：K08CA128972。在本专利技术中政府具有一定的权利。专利技术背景急性髓性白血病(AML)代表一个范例，用于理解协作的遗传和表观遗传变化的复杂模式如何导致肿瘤发生。虽然这种复杂性对靶标疗法的发展提出了挑战，但是不同的AML基因突变普遍功能上地集中于解除对类似的核心细胞过程的调节。在AML起始中的一个关键事件是细胞命运程序的恶化，从而产生白血病干细胞(LSC)，白血病干细胞异常地自我更新并且由此维持疾病的蔓延。虽然不完全了解，已经将这个过程与调节性染色质修饰的改变联系起来，其对基因表达的影响得以良好表征。因此，在AML中常见的癌基因，如AML1-ETO以及MLL融合蛋白，至少部分地通过表观遗传通路的重编程诱导自我更新程序。一些表观遗传调节子是体细胞突变的靶标。由于通过致瘤刺激诱导的表观遗传的改变是有可能可逆的，因此正在探索作为候选药物靶标的染色质调节子。专利技术概述本专利技术提供了用于检测并治疗白血病以及相关的失调(例如，急性髓性白血病(AML)、慢性淋巴细胞白血病(ChronicLymphocydicLeukemia)(CLL)、急性淋巴细胞白血病(ALL)、慢性髓性白血病(CML)、慢性粒单核细胞白血病(CMML)、嗜酸细胞性白血病、毛细胞性白血病、何杰金氏淋巴癌、多发性骨髓瘤、非何杰金氏淋巴癌、骨髓增生障碍或骨髓增生异常综合征)的组合物、方法和试剂盒。在一个方面中，本专利技术总体上提供了一种用于治疗受试者中的白血病或相关的失调(例如，急性髓性白血病(AML)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、急性淋巴细胞白血病(ALL)、慢性髓性白血病(CML)、慢性粒单核细胞白血病(CMML)、嗜酸细胞性白血病、毛细胞性白血病、何杰金氏淋巴癌、多发性骨髓瘤、非何杰金氏淋巴癌、骨髓增生障碍或骨髓增生异常综合征)的方法，该方法包括向该受试者给予一种有效量的抑制Brd4的试剂(例如，一种标向Brd4的限制性核酸JQ1)或其衍生物。在另一个方面中，本专利技术提供了一种减少白血病细胞的生长、增殖或存活的方法，该方法包括使该细胞接触一种有效量的抑制Brd4的试剂或其衍生物，由此减少白血病细胞的生长、增殖或存活。在又另一个方面中，本专利技术提供了一种诱导白血病细胞的细胞死亡或终末分化的方法，该方法包括使该细胞接触一种有效量的抑制Brd4的试剂或其衍生物，由此诱导白血病细胞的细胞死亡或终末分化。在又另一个方面中，本专利技术提供了一种治疗受试者中的急性髓性白血病的方法，该方法包括给予需要它的受试者一种有效量的抑制Brd4的试剂，由此治疗受试者的急性髓性白血病。在又另一个方面中，本专利技术提供了一种药用组合物，该药用组合物在一种药用有效的赋形剂中包含治疗有效量的抑制Brd4的试剂或其衍生物。在又另一个方面中，本专利技术提供了一种用于治疗白血病的试剂盒，该试剂盒包含一种治疗有效量的抑制Brd4的试剂，以及用于在权利要求8中的方法中使用的化合物的给药的书面说明书。在又另一个方面中，本专利技术提供了一种用于检测白血病细胞的临床反应性的方法，该方法包括使白血病细胞接触一种Brd4抑制剂或其衍生物，并且检测该细胞中的巨噬细胞特异性分化标记的表达，其中该巨噬细胞特异性分化标记表达的提高表明该细胞响应于该试剂。在又另一个方面中，本专利技术提供了一种用于选择针对经鉴别患有白血病的受试者的治疗方案的方法，该方法包括使该受试者的白血病细胞接触一种Brd4抑制剂或其衍生物，并且检测该细胞中的巨噬细胞特异性分化标记的表达，其中该巨噬细胞特异性分化标记表达的提高表明包含该试剂的治疗方案应该被选择用于该受试者。在又另一个方面中，本专利技术提供了一种用于检测白血病细胞的临床反应性的方法，该方法包括使白血病细胞接触一种Brd4抑制剂或其衍生物，并且检测该细胞中的myc的表达，其中myc表达的减少表明该细胞响应于该试剂。在又另一个方面中，本专利技术提供了一种用于选择针对受试者的治疗方案的方法，该方法包括使白血病细胞接触一种Brd4抑制剂或其衍生物，并且检测myc的表达，其中myc表达的减少表明包含该试剂的治疗方案应该被选择用于该受试者。在此描绘的本专利技术的任何上述方面或任何其他方面的不同实施方案中，该试剂是小化合物(例如，JQ1或其衍生物)或抑制性核酸分子(例如，siRNA、shRNA或反义核酸分子)。在上述方面的其他实施方案中，该受试者是哺乳动物(例如，人类病人)。在其他实施方案中，该受试者是成年哺乳动物(例如，成年人类病人)。在其他实施方案中，该受试者是幼年哺乳动物(例如，儿童人类病人)。在上述方面的其他实施方案中，该方法减少了受试者中的白血病细胞的生长、增殖或存活。在任何上述方面的不同实施方案中，该试剂是具有化学式I-XXII中任一的或具有在此所述的任何其他化学式的化合物。在上述方面的具体实施方案中，该细胞是在受试者中。在上述方面的其他实施方案中，该白血病是急性髓性白血病(AML)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、急性淋巴细胞白血病(ALL)、慢性髓性白血病(CML)、慢性粒单核细胞白血病(CMML)、嗜酸细胞性白血病、毛细胞性白血病、何杰金氏淋巴癌、多发性骨髓瘤、非何杰金氏淋巴癌、骨髓增生异常或骨髓增生障碍。在上述方面的其他实施方案中，该白血病细胞衍生自急性髓性白血病(AML)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、急性淋巴细胞白血病(ALL)、慢性髓性白血病(CML)、慢性粒单核细胞白血病(CMML)、嗜酸细胞性白血病、毛细胞性白血病、何杰金氏淋巴癌、多发性骨髓瘤、非何杰金氏淋巴癌、骨髓增生异常或骨髓增生障碍。在另一个方面中，本专利技术总体上提供了一种用于治疗受试者中的白血病或相关的失调(例如，急性髓性白血病(AML)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、急性淋巴细胞白血病(ALL)、慢本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种用于治疗受试者中的白血病或相关失调的方法，该方法包括给予该受试者一种有效量的抑制Brd4的试剂或其衍生物。

【技术特征摘要】
2010.05.14 US 61/334,991;2010.08.04 US 61/370,745;1.一种用于治疗受试者中的白血病或相关失调的方法，该方法包括给予该受试者一种
有效量的抑制Brd4的试剂或其衍生物。
2.权利要求1所述的方法，其中该试剂是具有化学式I-XXII中任一的化合物，或任何在
此处披露的化合物，或其衍生物。
3.权利要求1所述的方法，其中该白血病是急性髓性白血病(AML)、慢性淋巴细胞白血
病(CLL)、急性淋巴细胞白血病(ALL)、慢性髓性白血病(CML)、慢性粒单核细胞白血病
(CMML)、嗜酸细胞性白血病、毛细胞性白血病、何杰金氏淋巴癌、多发性骨髓瘤、非何杰金氏
淋巴癌、骨髓增生障碍或骨髓增生异常综合征。
4.一种减少白血病细胞的生长、增殖或存活的方法，该方法包括使该细胞接触一种有
效量的抑制Brd4的试剂或其衍生物，由此减少白血病细胞的生长、增殖或存活。
5.一种诱导白血病细胞的细胞死亡或终末分化的方法，该方法包括使该细胞接触一种
有效量的抑制Brd4的试剂或其衍生物，由此诱导白血病细胞的细胞死亡或终末分化。
6.如权利要求1-4中任一项所述的方法，其中该细胞是在一个受试者中。
7.如权利要求1-4中任一项所述的方法，其中该细胞衍生自急性髓性白血病(AML)、慢
性淋巴细胞白血病(CLL)、急性淋巴细胞白血病(ALL)、慢性髓性白血病(CML)、慢性粒单核
细胞白血病(CMML)、嗜酸细胞性白血病、毛细胞性白血病、何杰金氏淋巴癌、多发性骨髓瘤、
非何杰金氏淋巴癌、骨髓增生异常或骨髓增生障碍。
8.一种治疗受试者的急性髓性白血病的方法，该方法包括给予需要它的受试者一种有
效量的抑制Brd4的试剂，由此治疗受试者的急性髓性白血病。
9.如权利要求1-8中任一项所述的方法，其中该试剂是一种小化合物或限制性核酸分
子。
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【专利技术属性】
技术研发人员：J·E·布拉德纳，J·祖伯，史俊炜，C·R·瓦科克，
申请(专利权)人：达那法伯癌症研究所，冷泉港实验室，
类型：发明
国别省市：美国;US