雄性避孕组合物以及使用方法技术

本发明专利技术涉及用于实现雄性避孕的组合物和方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】雄性避孕组合物以及使用方法相关申请的交叉引用本申请要求于2010年5月14日提交的美国临时申请号61/334,991；2010年8月4日提交的美国临时申请号61/370,745；2010年8月22日提交的美国临时申请号61/375,863；2011年3月24日提交的美国临时申请号61/467,376；以及2011年3月24日提交的美国临时申请号61/467,299的权益。通过该引用以其全文将这些申请的内容结合在此。在联邦资助研究下做出本专利技术的权利陈述本工作由来自美国国立卫生研究院的以下拨款支持，拨款号：K08CA128972(布拉德纳(Bradner))。在本专利技术中政府具有一定的权利。专利技术背景尽管哺乳动物基因组的～4％对在精子发生期间于雄性精细胞中表达的基因进行编码，但是男性避孕药物仍难以解决。迄今为止，临床试验中的仅有药物是改变内源雄激素生产的睾酮类似物。缺乏男性避孕替代方案部分地是高无计划受孕率的原因，尤其是十几岁的少年，并且部分地是相关的产妇死亡率以及与单身母亲的流产与分娩相关的伦理、社会及经济成本的原因。为了着手处理这一男性避孕替代方案的缺乏，希望的是研发可以靶向精子发生特异性蛋白的小分子，已经显示这些精子发生特异性蛋白对于哺乳动物中的精子发生以及生育力是必需的。一个此类避孕靶标是布罗莫结构域睾丸特异性蛋白，BRDT。BRDT是一种组织局限性的、染色质重塑蛋白，在粗线期精母细胞、双线期精母细胞以及球形精细胞中表达。在减数分裂后成熟期间，BRDT定位到细胞核并且通过双乙酰赖氨酸识别模块或布罗莫结构域重新组织超乙酰化的组蛋白。BRDT在精子发生中的必需作用是通过第一布罗莫结构域(BRDT(1))来介导的，该BRDT(1)以适度效价(20μM)结合组蛋白4(H4Kac4)的四-乙酰化氨基端尾。鼠BRDT的结构研究已经证明，BRDT(1)部分地通过一个保守的天冬酰胺来结合二乙酰化的组蛋白4肽(H4K5ac8ac)，这与对其他布罗莫结构域共激活因子蛋白的精液研究类似。BRDT的遗传研究已经证明，BRDT(1)编码区域的选择性缺失足以在纯合雄性小鼠中赋予不育，并且最近公开的一项对特发性男性不育的全基因组关联研究将BRDT的单核苷酸多态性鉴别为显著地与在欧洲男性中的少精子症或无精子症相关。这些见解建立了令人信服的理论以靶向BRDT用于避孕效果。专利技术概述如以下所述，本专利技术提供了用于实现雄性避孕的新颖化合物和组合物。本专利技术还提供了用于在雄性受试者中使用此类化合物和组合物的方法。在一个方面，本专利技术提供了用于在雄性受试者中减少或抑制精子发生的方法。在实施方案中，这些方法涉及给予该雄性受试者一个有效量的抑制布罗莫结构域睾丸特异性蛋白(BRDT)的化合物或其盐。在一个方面，本专利技术提供了用于在受试者中减少雄性生育率的方法。在实施方案中，这些方法涉及给予该雄性受试者一个有效量的抑制BRDT的化合物或其盐。在以上方面中，这些方法涉及以一种足以减少精子数目和/或减少精子活动性的量给予该化合物或其盐。在以上方面中，这些方法涉及以一种足以引起无精子症、少精子症和/或弱精子症的量给予该化合物或其盐。在实施方案中，这些方法在受试者中诱导避孕效果。在本专利技术的方面中，本专利技术提供了具有抑制BRDT的化合物或其药学上可接受的盐或药物前体的药用组合物。在实施方案中，该化合物或其盐以一个有效减少或抑制雄性受试者中的精子发生的量存在。在实施方案中，该化合物或其盐以一个有效减少精子数目和/或减少精子活动性的量存在。在实施方案中，该化合物或其盐以一个有效诱导无精子症、少精子症和/或弱精子症的量存在。在相关的实施方案中，该化合物或其盐以一个有效在受试者中诱导避孕效果的量存在。在任何以上方面中，该化合物或其盐是利用在此描述的任何给予剂量和/或给予途径来给予受试者。在实施方案中，该化合物或其盐是口服、经皮或通过注射给予受试者。在相关实施方案中，该化合物或其盐是以片剂或胶囊形式给予。在相关实施方案中，该化合物或其盐是通过肠胃外注射、肌内注射、静脉内注射、皮下植入、皮下注射或经皮制剂来给予。在任何以上方面中，该化合物或其盐是与一种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂组合给予。在任何以上方面中，该化合物或其盐的给予减少了附睾精子数目，程度为对照中存在的精子数目的至少约25％。在实施方案中，该化合物或其盐的给予减少了附睾精子数目，程度为对照中存在的精子数目的至少约10％。在相关实施方案中，给予该化合物或其盐后，剩余精子中仅有约5％显示出前进运动性。在任何以上方面中，该化合物或其盐的给予降低精子浓度至不大于3百万/mL、2百万/mL、1百万/mL、0.5百万/mL、0.25百万/mL或0.1百万/mL。在相关实施方案中，该化合物或其盐的给予降低精子浓度至不大于0.1百万/mL。在一个方面，本专利技术提供了用于减少雄性生育力的试剂盒。在实施方案中，这些试剂盒包括一个有效量的抑制BRDT的化合物或其药学上可接受的盐或药物前体。在实施方案中，这些试剂盒包含用于在任何在此描述的方法中使用该抑制剂的说明。在任何以上方面中，该化合物是JQ1或具有化学式I-XXII中任一个的化合物，或任何在此披露的化合物，或其衍生物或盐。在实施方案中，该化合物是JQ1或其药学上可接受的盐或药物前体。在任何以上方面中，该化合物或其盐是与至少一种额外的雄性避孕剂或装置组合给予。在实施方案中，该额外的雄性避孕用具是避孕套。在实施方案中，该额外的雄性避孕剂是睾酮生产、雄激素受体功能或稳定性的调节剂。本专利技术的额外目标与优点将部分在以下说明书中阐明，并且部分从本说明书中显而易见，或可以通过实践本专利技术习得。本专利技术的目标与优点将借助于在此披露的要素以及组合来实现或获得，包括哪些在附加权利要求中指明的那些。应理解，前述的一般说明以及以下的详细说明都是示例性的并且仅是解释性的并且不限制所要求的本专利技术。结合并入并且构成本说明书的一部分的附图说明了本专利技术的若干实施方案并且与本说明一起用于解释本专利技术的原理。定义为了有助于理解本专利技术，以下对一些术语与短语进行定义。术语“减少或抑制精子排出(reducingorinhibitingspermatozoaemission)”指在精液从雄性受试者排出过程中降低精液中存在的精子量。精液中精子水平的减少或抑制可以通过抑制精子发生、诱导无精子症、诱导少精子症、等来实现。因此，在本专利技术的上下文中，当排出的精液接触雌性受试者的卵子时，“减少或抑制精子排出”具有抑制和/或减少受精率的效果。“精子发生”指雄性中配子发生的全过程。精子发生在细精管中并且直接由该细精管周围的、特别是塞托利细胞上的促卵泡激素与雄性激素的水平调节。术语“无精子症”指每mL精液中精子含量低于1百万，接近零精子含量水平，并且它是抑制精子发生的结果。术语“少精子症”指每mL精液中精子含量在2000万到一百万之间(百万/mL)，并且它是精子发生的受抑制水平的结果。所谓“布罗莫结构域(bromodomain)”意味着识别乙酰化的赖氨酸残基的多肽的一部分。在一个实施方案中，BET家族成员多肽的布罗莫结构域包括约110个氨基酸并且共享一种保守的折叠，该折叠包括被不同的环区连接的四个α螺旋的一种左旋束，这些环区与染色质相互作用本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2010.05.14 US 61/334,991;2010.08.04 US 61/370,745;1.化合物在制备用于减少或抑制雄性受试者中的精子发生的药物中的用途，其中所述化合物选自以下结构式表示的任一化合物或其药学上可接受的盐：2.如权利要求1所述的用途，其中所述化合物是以下结构式表示的化合物或其药学上可接受的盐：3.如权利要求1-2中任一项所述的用途，其中所述化合物或其药学上可接受的盐的量是足以减少精子数目和/或减少精子活动性的量。4.如权利要求1-2中任一项所述的用途，其中所述化合物或其药学上可接受的盐的量是足以引起无精子症、少精子症和/或弱精子症的量。5.如权利要求1-2中任一项所述的用途，其中所述化合物或其药学上可接受的盐在所述受试者中诱导避孕效果。6.如权利要求1-2中任一项所述的用途，其中所述药物是口服、经皮或通过注射给予的形式。7.如权利要求1-2中任一项所述的用途，其中所述药物是片剂或胶囊形式。8.如权利要求1-2中任一项所述的用途，其中所述药物是肠胃外注射、肌内注射、静脉内注射、皮下植入、皮下注射或经皮制剂。9.如权利要求1-2中任一项所述的用途，其中所述化合物或其药学上可接受的盐是与药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂组合。10.如权利要求1-2中任一项所述的用途，其中所述受试者是人类。11.化合物在制备用于减少受试者中的雄性生育率的药物中的用途，其中所述化合...

【专利技术属性】
技术研发人员：J·E·布拉德纳，M·玛祖克，祁军，
申请(专利权)人：达那法伯癌症研究所，贝勒医学院，
类型：
国别省市：