【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】吡啶基-胺稠合的氮杂萘烷调节剂相关申请的交叉参考本申请要求2010年8月27日提交的美国临时申请号61/377，558的优先权，将其整体并入本文作为参考并用于所有目的。
技术介绍
在很多物种、包括人类中，生理糖皮质激素是皮质醇(氢化可的松)。糖皮质激素是对ACTH(促皮质素)响应而分泌的，其表现出昼夜节律变化并且对应激和食物响应而升高。皮质醇水平对很多身体和心理应激在数分钟内响应，所述的应激包括创伤、手术、运动、焦虑和抑郁。皮质醇是糖皮质激素并且通过结合细胞内糖皮质激素受体(GR)而发挥作用。在人类中，糖皮质激素受体以两种形式存在:777个氨基酸的配体结合GR-α jPGR_i3同种型，其缺乏50个羧基端氨基酸。由于这些包括配体结合区域，因此GR-β不能结合配体，构成性地位于细胞核内并且转录成无活性。糖皮质激素受体GR还称为糖皮质激素受体II或GRII。皮质醇的生物学作用(包括皮质醇增多症引起的那些)可以应用受体调节剂在GR水平上调节，所述的调节剂例如激动剂、部分激动剂和拮抗剂。数种不同类型的活性剂能阻断GR-激动剂结合的生理学作用。这些拮抗剂包括通过结合GR阻断有效结合和/或激活GR的激动剂能力的组合物。已发现其中一种已知的GR拮抗剂米非司酮是人体中一种有效的抗糖皮质激素活性剂(Bertagna(1984) J.Clin.Endocrinol.Metab.59:25)。米非司酮以高亲和力结合 GR,解离常数(Kd)为 ICT9M (Cadepond (1997) Annu.Rev.Med.48:129)。已发现患有某些形式精神病学疾病的患者具有升高水平的皮质醇...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2010.08.27 US 61/377,5581.具有下式的化合物及其盐和异构体:2.权利要求1的化合物，其具有下式:3.权利要求1-2中任意一项的化合物，其中 L1选自-C (O) O-、-C (O) O-C卜6亚烷基和C卜6亚烷基； R1选自C^6烷基、C3_8环烃基、C3_8杂环烃基、杂芳基和_0Rla，其中环烃基、杂环烃基和杂芳基任选被氢、C1^6烷基、羟基和CV6烷氧基取代；并且 Rla各自独立地选自氢、C1^6烷基、C^6齒代烷基、C1^6杂烷基、C3_8环烃基、CV6烷基C3_8环烃基、c3_8杂环烃基、CV6烷基C3_8杂环烃基、芳基、C1^6烷基芳基、杂芳基和Cu烷基杂芳`基。4.权利要求1-3中任意一项的化合物，其中基团L1-R1选自-CH#1、-CH2OR'-C(O)OR1和-C(O) O-CH2-R105.权利要求1-4中任意一项的化合物，其中基团L1-R1选自甲氧基甲基、乙氧基甲基、异丙氧基甲基、(氟甲氧基)甲基、(二氟甲氧基)甲基、(三氟甲氧基)甲基、(环丙基甲氧基)甲基、(环丁基甲氧基)甲基、(2-甲氧基乙氧基)甲基、(2-羟基乙氧基)甲基、恶唑-2-基甲氧基)甲基、(异5恶唑-3-基甲氧基)甲基、((5-甲基异#唑-3-基)甲氧基)甲基、((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲氧基)甲基、(氧杂环丁烷-3-基甲氧基)甲基、N, N- 二甲基氨基甲基、N-(2-羟基乙基)-N-甲基-氨基甲基、氮杂环丁烷-1-基甲基、批咯烧_1_基甲基、(3-轻基-卩比咯烧-1-基)甲基、甲基氧基擬基、乙基氧基擬基、异丙基氧基擬基、环丙基氧基擬基、环丁基氧基擬基、环丙基甲基氧基擬基、环丁基甲基氧基擬基、(3-羟基环丁基)甲基氧基羰基、(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲基氧基羰基、2-羟基乙基氧基擬基、2-( 二甲基氨基)乙基氧基擬基和(5-甲基异唑-3-基)甲基氧基擬基。6.权利要求1-5中任意一项的化合物，其中基团L1-R1选自甲氧基甲基、乙氧基甲基、(二氟甲氧基)甲基、(环丙基甲氧基)甲基、(2-甲氧基乙氧基)甲基、(2-羟基乙氧基)甲基、(P恶唑-2-基甲氧基)甲基、((5-甲基异$恶唑-3-基)甲氧基)甲基、N-(2-羟基乙基)-N-甲基-氨基甲基、(3-轻基-卩比咯烧-1-基)甲基、甲基氧基擬基、乙基氧基擬基、异丙基氧基擬基、环丁基氧基擬基、环丙基甲基氧基擬基、环丁基甲基氧基擬基、(3-轻基环丁基)甲基氧基羰基、(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲基氧基羰基、2-羟基乙基氧基羰基、2_( 二甲基氨基)乙基氧基擬基和(5-甲基异唑-3-基)甲基氧基擬基。7.权利要求1-6中任意一项的化合物，其中环J选自吡咯、咪唑、吡唑、噻唑、异噻唑、吃唑、异鳴唑、卩比e、卩比嗪、卩密e和哒嗪。8.权利要求1-7中任意一项的化合物，其中环J选自吡咯、咪唑、吡唑、吡唆、吡嗪、嘧啶和哒嗪。9.权利要求1-8中任意一项的化合物，其中环J选自吡啶、吡嗪、嘧啶和哒嗪。10.权利要求1-9中任意一项的化合物，其中环J选自吡啶-2-基、吡啶-3-基和吡啶-4-基。11.权利要求ι- ο中任意一项的化合物，其具有下式:12.权利要求1-11中任意一项的化合物，其中R2与R3组合形成具有I至2个各自独立地选自N和O的杂原子的C3_8杂环烃基，并且任选被I至3个R2a基团取代，其中R2a各自独立地选自Cu烧基、齒素、C^6齒代烧基、轻基、C^6烧氧基和Cu齒代烧氧基。13.权利要求1-12中任意一项的化合物，其中R2与R3组合形成C3_8杂环烃基，其选自氮杂环丁烷、吡咯烷、咪唑烷、吡唑烷、碼唑烷、异靖唑烷、哌唳、哌嗪、吗啉、氮杂环庚烷、高哌嗪、氮杂环辛烷、奎宁环、1，4- 二氮杂二环[2.2.2]辛烷和2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]庚烷，各自任选被I个选自卤素和羟基的R2a基团取代。14.权利要求1-13中任意一项的化合物，其中R2与R3组合形成C3_8杂环烃基，其选自氮杂环丁烷-1-基、吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、吗啉-1-基和2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]庚-5-基，其中氮杂环丁烷-1-基、吡咯烷-1-基和哌啶-1-基各自任选被I个选自F和羟基的R2a基团取代。15.权利要求1-14中任意一项的化合物，其中R2与R3组合形成C3_8杂环烃基，其选自氮杂环丁烷-1-基、3-氟-氮杂环丁烷-1-基、3-羟基-氮杂环丁烷-1-基、吡咯烷-1-基、3-羟基-吡咯烷-1-基、3-氟-吡咯烷-1-基、吗啉-1-基和2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]庚-5-基。16.权利要求1-15中任意一项的化合物，其中R5a是F。17.权利要求1-16中任意一项的化合物，其具有选自下列结构式:18.权利要求1-17中任意一项的化合物，其具有下式:19.权利要求1-18中任意一项的化合物，其具有下式:20.权利要求1-18中任意一项的化合物，其具有下式:21.权利要求1、3-10和12-16中任意一项的化合物，其具有下式:22.权利要求1、3-10、12-16和21中任意一项的化合物，其具有下式:23.权利要求1、3-10、12-16、21和22中任意一项的化合物，其中下标η是O。24.权利要求1-23中任意一项的化合物，其选自: (R)-4a-乙氧基甲基-l-(4-氟苯基)-6-[[6-(4_吗啉基)_3_吡啶基]磺酰基]-1, 4，7，8-四氢-1，2，6-三氮杂环戊二烯并[b]萘， (R)-1-(4-氟苯基)-6-(6-吗啉-4-基吡啶-3-磺酰基)-1，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂环戊二烯并[b]萘-4a-甲酸甲酯， [(R)-1-(4-氟苯基)-6-[[6-(4-吗啉基)-3-吡啶基]磺酰基]-1,4, 7,8-四氢-1，2，6-三氮杂环戊二烯并[b]萘-4a-基]甲醇， (R)-4a-乙氧基甲基-l-(4-氟苯基)-6-[[3_吡啶基]磺酰基]_1，4，7，8-四氢-1，2，6-三氮杂环戊二烯并[b]萘， (R) -4a-乙氧基甲基-1- (4-氟苯基)-6- [ [2H-吡啶并[3.2_b]-1, 4-嗔嗪-7-基]磺酰基]-1，4，7，8-四氢-1，2，6-三氮杂环戊二烯并[b]萘， (R)-4a-乙氧基甲基-1_(4-氟苯基)-6-[[6-(l-吡咯烷基)_3_吡啶基]磺酰基]-1，4，7，8-四氢-1，2，6-三氮杂环戊二烯并[b]萘， (R)-1-(4-氟苯基)-4a-甲氧基甲基-6-[[6-(l-吡咯烷基)_3_吡啶基]磺酰基]-1, 4，7，8-四氢-1，2，6-三氮杂环戊二烯并[b]萘， (R)-6-[[6-(l-氮杂环丁烷基)-3_吡啶基]磺酰基]-4a-乙氧基甲基_1_(4_氟苯基)-1, 4，7，8-四氢-1，2，6-三氮杂环戊二烯并[b]萘， (R)-4a-乙氧基甲基-l-(4-氟苯基)-6-[[6_甲基氨基_3_吡啶基]磺酰基]-1, 4，7，8-四氢-1，2，6-三氮杂环戊二烯并[b]萘， (R)-6-[[6- 二甲基氨基-3-吡啶基]磺酰基]-4a-乙氧基甲基_1_(4_氟苯基)-1, 4，7，8-四氢-1，2，6-三氮杂环戊二烯并[b]萘， (R)-1-(4-氟苯基)-4a-甲氧基甲基-6-[[6-甲基氨基_3_吡啶基]磺酰基]-1，4，7，8-四氢-1，2，6-三氮杂环戊二烯并[b]萘， (R)-6-[[6-二甲基氨基-3-吡啶基]磺酰基]-l-(4-氟苯基)-4a-甲氧基甲基-1，4，7，8-四氢-1，2，6-三氮杂环戊二烯并[b]萘， (R) -6- [ [6- (1-氮杂环丁烷基)-3-吡啶基]磺酰基]-1-(4-氟苯基)-4a-甲氧基甲基-1，4，7，8-四氢-1，2，6-三氮杂环戊二烯并[b]萘， (R)-1-(4-氟苯基)-4a-甲氧基甲基-6-(5-吗啉-4-基吡啶-3-磺酰基)-4，4a, 5，6，7，8-六氢-1H-1，2，6-三氮杂环戊二烯并[b]萘， (R) -6- (5-氮杂环丁烷-1-基吡啶-3-磺酰基)-1-(4-氟苯基)-4a-甲氧基甲基-4，4a, 5，6，7，8-六氢-1H-1，2，6-三氮杂环戊二烯并[b]萘， (R)-1-(4-氟苯基)-4a-甲氧基甲基-6-(6-吗啉-4-基-吡啶-3-磺酰基)-4，4a, 5，6，7，8-六氢-1H-1，2，6-三氮杂环戊二烯并[b]萘， (R)-4a- 二氟甲氧基甲基-l-(4-氟苯基)-6-(6_吗啉-4-基-吡啶-3-磺酰基)-4，4a, 5，6，7，8-六氢-1H-1，2，6-三氮杂环戊二烯并[b]萘， (R) -6- (6-氮杂环丁烷-1-基-吡啶-3-磺酰基)-1- (4-氟苯基)-4a- ( ^唑_2_基甲氧基甲基)_4，4a, 5，6，7，8-六氢-1H-1, 2，6-二氮杂环戍二烯并[b]萘， (R) -6- (6-氮杂环丁烷-1-基吡啶-3-磺酰基)-4a- 二氟甲氧基甲基_1_ (4-氟苯基)-4，4a, 5，6，7，8-六氢-1H-1，2，6-三氮杂环戊二烯并[b]萘， (R)-1-(4-氟苯基)-4a-甲氧基甲基-6-[[6-(l-哌嗪基)_3_吡啶基]磺酰基]-1，4，7，8-四氢-1，2，6-三氮杂环戊二烯并[b]萘， (R)-1-(4-氟苯基)-4a-甲氧基甲基-6-[[6-(1-(4-甲基哌嗪基))_3_吡啶基]磺酰基]-1，4，7，8-四氢-1，2，6-三氮杂环戊二烯并[b]萘， (R)-1-(4-氟苯基)-6- [6- ((R) -3-氟吡咯烷-1-基)-吡啶_3_磺酰基]-4a-甲氧基甲基-4，4a, 5，6，7，8-六氢-1H-1，2，6-三氮杂环戊二烯并[b]萘， (R)-1-{5- [ (R)-1-(4-氟苯基)-4a-甲氧基甲基 _1，4，4a, 5，6，7，8-六氢-1, 2，6-三氮杂环戊二烯并[b]萘-6-磺酰基]-吡啶-2-基}_吡咯烷-3-醇， (S)-1-{5- [ (R)-1-(4-氟苯基)-4a-甲氧基甲基 _1，4，4a, 5，6，7，8-六氢-1, 2，...
【专利技术属性】
技术研发人员：R·克拉克，T·约翰逊，H·亨特，I·麦克唐纳，
申请(专利权)人：科赛普特治疗公司，
类型：
国别省市：
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