嘧啶环己烯基糖皮质激素受体调节剂制造技术

本发明专利技术提供了一类嘧啶二酮环己烯基化合物和使用这些化合物作为糖皮质激素受体调节剂的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】嘧啶环己烯基糖皮质激素受体调节剂相关申请的交叉引用本申请要求2018年6月4日提交的No.62/680,362的美国临时申请的优先权，出于所有目的将其整体并入本文。专利技术背景在包括人类在内的大多数物种中，生理性糖皮质激素是皮质醇(氢化可的松)。在啮齿动物中，生理性糖皮质激素是皮质酮。糖皮质激素是在ACTH(促肾上腺皮质激素)的作用下分泌的，促肾上腺皮质激素既显示昼夜节律变化，又显示对应激和食物的反应。皮质醇水平可在数分钟内对许多生理和心理压力作出反应，包括创伤、手术、运动、焦虑和抑郁。皮质醇是类固醇，通过与细胞内糖皮质激素受体(GR)结合而起作用。在人类中，糖皮质激素受体以两种形式存在：777个氨基酸的配体结合GR-α；缺少50羧基末端残基的GR-β同工型。由于这些残基包括配体结合结构域，因此GR-β无法结合天然配体，并且组成性地位于细胞核中。可以使用受体调节剂，例如激动剂、部分激动剂和拮抗剂，在GR水平上调节皮质醇的生物学作用，包括高皮质醇血症引起的生物学作用。几种不同类别的试剂能够阻断GR-激动剂结合的生理作用。这些拮抗剂包括通过结合GR而阻断激动剂有效结合和/或激活GR的能力的组合物。已发现一种这样的已知GR拮抗剂米非司酮是对人有效的抗糖皮质激素药(Bertagna(1984)临床内分泌与代谢杂志(J.Clin.Endocrinol.Metab.)59:25).米非司酮以高亲和力与GR结合，其解离常数(Kd)为10-9M(Cadepond(1997)医学年度回顾(Annu.Rev.Med.)48:129)。r>皮质醇(和皮质酮)还与盐皮质激素受体MR结合。皮质醇对MR的亲和力高于对GR的亲和力，通常认为MR在正常生理条件下被完全占据。在压力条件下，皮质醇浓度增加，GR被占据。醛固酮也与MR结合，且醛固酮和皮质醇对MR具有相似的亲和力。然而，糖皮质激素的循环水平约为盐皮质激素水平的100倍。盐皮质激素靶组织中存在一种酶(11-β羟类固醇脱氢酶1)，可防止糖皮质激素过度刺激。当给予有需要的受试者时，类固醇可以提供预期的治疗效果以及负面的副作用。本领域需要用于选择性调节GR的新的组合物和方法。令人惊讶地，本专利技术满足了这些和其他需求。
技术实现思路
一方面，本专利技术提供式I的化合物：或其药学上可接受的盐或其异构体，其中，R1为H或C1-6烷基；L1为C1-4亚烷基；Ar1是C6-12芳基或具有1-4个选自N、O和S的杂原子的5-10元杂芳基，其各自任选地被1-3个Ra基团取代；各Ra独立地为H、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、-SO2Ra1或-NRa1Ra2；Ra1和Ra2各自独立地为H或C1-4烷基；或者，当连接到氮原子上时，Ra1和Ra2结合形成具有1-2个选自N、O和S的杂原子的3-6元杂环，其任选地被1-2个Ra3取代；各Ra3独立地为H、卤素、C1-4烷基或C1-4烷氧基；Ar2是C6-12芳基或具有1-4个选自N、O和S的杂原子的5-10元杂芳基，其各自任选地被1-4个Rb基团取代；各Rb独立地为H、卤素、CN、羟基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基-C1-4烷基、C1-4羟烷基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、-ORb4、-NRb1Rb2、-C(O)Rb1、-C(O)ORb1、-OC(O)Rb1、-C(O)NRb1Rb2、-NRb1C(O)Rb2、-SO2Rb1、-SO2NRb1Rb2或C3-6环烷基；或者，相邻环原子上的两个Rb基团能结合形成C5-8环烷基或具有1-2个选自N、O和S的杂原子的5-8元杂环；Rb1和Rb2各自独立地为H或C1-4烷基；或者，当连接到氮原子上时，Rb1和Rb2结合形成具有1-2个选自N、O和S的杂原子的3-6元杂环，其任选地被1-2个Rb3取代；各Rb3独立地为H、卤素、C1-4烷基或C1-4烷氧基；和各Rb4独立地为C1-4羟烷基、C1-4烷氧基-C1-4烷基、C3-6环烷基或C3-6环烷基-C1-4烷基。在第二方面，本专利技术提供了药物组合物，其包含一种或多种药学上可接受的赋形剂和式I的化合物。在第三方面，本专利技术提供了一种通过调节糖皮质激素受体来治疗疾病或病症的方法，该方法包括向需要这种治疗的对象施用治疗有效量的式I化合物或式I化合物的药物组合物，从而治疗疾病或病症。在第四方面，本专利技术提供了通过拮抗糖皮质激素受体来治疗疾病或病症的方法，该方法包括向需要这种治疗的对象施用有效量的式I化合物或式I化合物的药物组合物。附图简要说明图1显示了制备本专利技术化合物的方法。专利技术详述I.通用本专利技术提供了能够调节糖皮质激素从而提供有益治疗效果的化合物。所述化合物包括但不限于苄基嘧啶二酮-环己烯基-苯基(化合物)和苄基嘧啶二酮-环己烯基-吡啶基(化合物)。本专利技术还提供了通过用本专利技术的化合物调节GR和/或MR受体来治疗疾病和病症的方法。II.定义本文使用的缩写在化学和生物学领域具有其常规含义。当取代基基团由其常规化学式(从左至右书写)指定时，它们同样涵盖由右至左写入结构而产生的化学相同的取代基，例如-CH2O-等同于-OCH2-。“烷基”是指具有所示碳原子数(即，C1-6表示1-6个碳原子)的直链或支链饱和脂肪族基团。烷基可以包含任意数量的碳，例如C1-2、C1-3、C1-4、C1-5、C1-6、C1-7、C1-8、C1-9、C1-10、C2-4、C2-5、C2-6、C3-4、C3-5、C3-6、C4-5、C4-6和C5-6。C1-6烷基包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲-丁基、叔-丁基、戊基、异戊基、己基等。“亚烷基”是指具有所示碳原子数(即，C1-6表示1-6个碳原子)的直链或支链饱和脂肪族基团，并连接至少两个其他基团，即，二价烃基。与亚烷基连接的两个基团可与亚烷基的相同原子或不同原子连接。例如，直链亚烷基可以是二价基团-(CH2)n-，其中n是1、2、3、4、5或6。代表性的C1-4亚烷基包括但不限于亚甲基、亚乙基、亚丙基、异亚丙基、亚丁基、异亚丁基和仲亚丁基。“烯基”是指具有至少2个碳原子和至少一个双键并且具有所示碳原子数(即，C2-6是指2至6个碳)的直链或支链烃。烯基可包括任何数量的碳，例如C2、C2-3、C2-4、C2-5、C2-6、C2-7、C2-8、C2-9、C2-10、C3、C3-5、C3-6、C4、C4-5、C4-5、C5、C5-6和C6。烯基可具有任何合适数量的双键，包括但不限于1、2、3、4、5或更多。C2-4烯基的实例包括但不限于乙烯基(乙烯基)、丙烯基、异丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、异丁烯基或丁二烯基。“炔基”是指具有至少2个碳原子和至少一个三键并且具有所示碳原子数(即，C2-6是指2至6个碳)的直链或支链烃。烯基可包括任何数量的碳，例本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.式I化合物：/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20180604 US 62/680,3621.式I化合物：



或其药学上可接受的盐或其异构体，
其中，
R1为H或C1-6烷基；
L1为C1-4亚烷基；
Ar1是C6-12芳基或具有1-4个选自N、O和S的杂原子的5-10元杂芳基，其各自任选地被1-3个Ra基团取代；
各Ra独立地为H、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、-SO2Ra1或-NRa1Ra2；
Ra1和Ra2各自独立地为H或C1-4烷基；或者，当连接到氮原子上时，Ra1和Ra2结合形成具有1-2个选自N、O和S的杂原子的3-6元杂环，其任选地被1-2个Ra3取代；
各Ra3独立地为H、卤素、C1-4烷基或C1-4烷氧基；
Ar2是C6-12芳基或具有1-4个选自N、O和S的杂原子的5-10元杂芳基，其各自任选地被1-4个Rb基团取代；
各Rb独立地为H、卤素、CN、羟基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基-C1-4烷基、C1-4羟烷基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、-ORb4、-NRb1Rb2、-C(O)Rb1、-C(O)ORb1、-OC(O)Rb1、-C(O)NRb1Rb2、-NRb1C(O)Rb2、-SO2Rb1、-SO2NRb1Rb2或C3-6环烷基；
或者，相邻环原子上的两个Rb基团能结合形成C5-8环烷基或具有1-2个选自N、O和S的杂原子的5-8元杂环；
Rb1和Rb2各自独立地为H或C1-4烷基；或者，当连接到氮原子上时，Rb1和Rb2结合形成具有1-2个选自N、O和S的杂原子的3-6元杂环，其任选地被1-2个Rb3取代；
各Rb3独立地为H、卤素、C1-4烷基或C1-4烷氧基；且
各Rb4独立地为C1-4羟烷基、C1-4烷氧基-C1-4烷基、C3-6环烷基或C3-6环烷基-C1-4烷基。


2.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐或其异构体，其特征在于，
R1为H或C1-6烷基；
L1为C1-4亚烷基；
Ar1是C6-12芳基或具有1-4个选自N、O和S的杂原子的5-10元杂芳基，其各自任选地被1-3个Ra基团取代；
各Ra独立地为H、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、-SO2Ra1或-NRa1Ra2；
Ra1和Ra2各自独立地为H或C1-4烷基；或者，当连接到氮原子上时，Ra1和Ra2结合形成具有1-2个选自N、O和S的杂原子的3-6元杂环，其任选地被1-2个Ra3取代；
各Ra3独立地为H、卤素、C1-4烷基或C1-4烷氧基；
Ar2是C6-12芳基或具有1-4个选自N、O和S的杂原子的5-10元杂芳基，其各自任选地被1-4个Rb基团取代；
各Rb独立地为H、卤素、CN、羟基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、--C1-4羟烷基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、-NRb1Rb2、-C(O)Rb1、-C(O)ORb1、-OC(O)Rb1、-C(O)NRb1Rb2、-NRb1C(O)Rb2、-SO2Rb1、或-SO2NRb1Rb2；
Rb1和Rb2各自独立地为H或C1-4烷基；或者，当连接到氮原子上时，Rb1和Rb2结合形成具有1-2个选自N、O和S的杂原子的3-6元杂环，其任选地被1-2个Rb3取代；
各Rb3独立地为H、卤素、C1-4烷基或C1-4烷氧基。


3.如权利要求1或2所述的化合物，具有式Ia：





4.如权利要求1至3中任一项所述的化合物，其特征在于，Ar1是苯基或具有1-4个选自N、O和S的杂原子的5-6元杂芳基，其各自任选地被1-3个Ra基团取代。


5.如权利要求1至4中任一项所述的化合物，其特征在于，Ar1是苯基或具有1-2个选自N和S的杂原子的5-6元杂芳基，其各自任选地被1-2个Ra基团取代。


6.如权利要求1至5中任一项所述的化合物，其特征在于，Ar1是苯基、吡啶基或噻唑基，其各自任选地被1-2个Ra基团取代。


7.如权利要求1至6中任一项所述的化合物，其特征在于，Ar1是苯基，其任选地被1-2个Ra基团取代。


8.如权利要求1-7中任一项所述的化合物，其特征在于，
各Ra独立地为H、卤素、CN、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基或-NRa1Ra2；和
Ra1和Ra2各自独立地为H或C1-4烷基。


9.如权利要求1至8中任一项所述的化合物，其特征在于，各Ra独立地为H、F、Cl、CN、Me、Et、OMe、CF3、NH2或N(Me)2。


10.如权利要求1-7中任一项所述的化合物，其特征在于，
各Ra独立地为H、卤素、C1-4卤代烷基或-NRa1Ra2；和
Ra1和Ra2结合形成具有1-2个选自N和O的杂原子的3-6元杂环。


11.如权利要求1至7和10中任一项所述的化合物，其特征在于，各Ra独立地为H、F、CF3或1-吡咯烷基。


12.如权利要求1至11中任一项所述的化合物，其特征在于，Ar1是苯基。


13.如权利要求1至12任一项的化合物，具有式Ib：





14.如权利要求1至13中任一项所述的化合物，其特征在于，Ar2是苯基或具有1-4个选自N、O和S的杂原子的5-9元杂芳基，其各自任选地被1-4个Rb基团取代。


15.如权利要求1至14中任一项所述的化合物，其特征在于，Ar2是苯基或具有1-3个选自N和S的杂原子的5-9元杂芳基，其各自任选地被1-2个Rb基团取代。


16.如权利要求1至15中任一项所述的化合物，其特征在于，Ar2为苯基、吡啶基、嘧啶基、噻唑基、吡唑基、吲唑基、苯并噻唑基、苯并吡唑基或[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶基，其各自任选地被1-2个Rb基团取代。

【专利技术属性】
技术研发人员：H·亨特，D·F·P·克雷平，J·T·希尔库森，T·M·贝克，L·达菲，
申请(专利权)人：科赛普特治疗公司，
类型：发明
国别省市：美国;US