制备啶酰菌胺的方法技术

提供一种干燥式I的2‑氯‑N‑(4'‑氯联苯‑2‑基)‑烟酰胺(啶酰菌胺)无水物的多晶型物I的方法，所述方法包括：a)在第一阶段中将啶酰菌胺无水物的多晶型物I加热至第一温度，并在第一温度下从啶酰菌胺无水物中去除有机溶剂；和b)在第二阶段中将第一阶段的啶酰菌胺无水物产品加热至第二温度，所述第二温度高于所述第一温度，并且在第二温度下从啶酰菌胺无水物中进一步去除有机溶剂。

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种制备特定的2-氯-N-(4'-氯联苯-2-基)-烟酰胺(啶酰菌胺)无水物的多晶型物的方法。特别地，本专利技术涉及一种制备啶酰菌胺无水物的多晶型物I的方法。2-氯-N-(4'-氯联苯-2-基)-烟酰胺的通用名为啶酰菌胺，是具有以下结构式I的化合物：啶酰菌胺是一种羧酰胺类杀真菌剂，作为一种琥珀酸脱氢酶抑制剂(SDHI)、一种线粒体呼吸抑制剂。其第一次于2003年被注册用于商业用途，目前已在50多个国家、包括欧洲和美国注册。EP 0545099公开了烟酰胺、苯胺衍生物和2-氨基联苯衍生物以及它们在控制葡萄孢属(Botrytis)中的应用。目标化合物通过马库什通式的方式进行定义。US7,241,896涉及一种生产2-卤-吡啶-羧酸酰胺的方法。公开并例示了啶酰菌胺的制备。啶酰菌胺是在溶剂系统中通过2-氯-3-烟酰氯II和2-(4-氯苯基)苯胺的反应而合成的。在用碳酸钠溶液进行萃取后，冷却有机溶液，使啶酰菌胺结晶。与水不互溶的有机溶剂的例子记载于US7,241,896中，包括芳香族、脂肪族和脂环族烃，芳香族、脂肪族和脂环族卤代烃，非环醚(优选地具有4到10个碳原子)，具有3到10个碳原子的酯(优选脂肪族或脂环族醇与脂肪族羧酸的酯，例如乙酸、丙酸或丁酸与C3C8烷醇的酯如乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸正丙酯、乙酸正丁酯或乙酸异丁酯、丙酸甲酯、丙酸乙酯、丙酸正丙酯、丙酸正丁酯或丙酸异丁酯、丁酸甲酯、丁酸乙酯、丁酸正丙酯、丁酸正丁酯或丁酸异丁酯等)，酮(优选地具有4到10个碳原子，如甲基乙基酮)，和脂族腈(优选地具有4到10个碳原子，如丁腈)，以及上述有机溶剂的混合物。二甲苯似乎为US7,241,896的优选溶剂。US8,350,046公开了在非水性溶剂中通过酰氯与芳胺反应来制备芳基羧酰胺的方法。甲苯似乎为US8,350,046的优选溶剂。US7,087,239涉及烟酸苯胺和苯甲酰苯胺衍生物的晶体水合物。US7,087,239中具体例示了啶酰菌胺的水合物的合成和回收。首先制备啶酰菌胺无水物来得到水合物，所述在合成步骤的终点中得到的啶酰菌胺是在热二甲苯中的溶液。冷却后，啶酰菌胺从溶液中结晶，并且在烘箱中进行真空干燥。无水物显示出如下的物理性质：US7,087,239公开了水合物可以通过将无水物在40℃下溶解于四氢呋喃(THF)中来形成，并且将所得溶液加入到水中。通过过滤除去沉淀并干燥，来得到啶酰菌胺的一水合物。US7,087,239中公开的啶酰菌胺无水物的晶体变型在这里指的是啶酰菌胺无水物的多晶型物I。US7,501,384提出了一种啶酰菌胺无水物的据称为新的晶体变型。US7,501,384中公开的晶体变型在这里指的是啶酰菌胺无水物的多晶型物II。US 7,501,384提到，啶酰菌胺的无水物多晶型物II更适合于制造需要碾碎/研磨过程的制剂。US7,501,384描述了啶酰菌胺的无水物的晶型II可以通过如下方法进行制备，该方法包含：a)将啶酰菌胺无水物的多晶型物I溶解在极性有机溶剂或芳香族烃中；和b)通过冷却溶剂，沉淀啶酰菌胺无水物的多晶型物II。US7,501,384公开了制备啶酰菌胺无水物的多晶型物II的另一种方法，该方法包含：a)将啶酰菌胺无水物的多晶型物I加热到150℃以上，直至熔化；和b)冷却熔化物并加入啶酰菌胺无水物的多晶型物II的晶种。US7501384描述了一种具有如下性质的啶酰菌胺无水物的多晶型物II：使用西门子(Siemens)的单晶衍射计，US7,501,384给出了以下来自啶酰菌胺无水物的多晶型物II的来自晶体学研究的晶胞参数：以上参数表示以下含义：a，b，c＝晶胞的边缘长度；α，β，γ＝相应角度；和Z＝晶胞中的分子数量。FTIR谱可用于记录红外光谱。图1是啶酰菌胺无水物的多晶型物II的红外光谱；且图2是啶酰菌胺无水物的多晶型物II的红外光谱。啶酰菌胺无水物的多晶型物I可以由在有机溶剂中的溶液来制备。特别是，可通过沉淀固体啶酰菌胺并从溶剂中回收沉淀物(例如通过过滤)由溶液制备啶酰菌胺无水物的多晶型物I。然后将沉淀物干燥以去除溶剂。现已发现，啶酰菌胺的无水物的多晶型物I的收率受对啶酰菌胺沉淀进行处理以去除溶剂的方式、特别是对固体进行干燥的方式的影响。现已发现一种对有机溶剂的溶液中沉淀的固体啶酰菌胺进行干燥的技术，其可以得到高收率的啶酰菌胺无水物的多晶型物I。因此，本专利技术提供一种干燥式I的2-氯-N-(4'-氯联苯-2-基)-烟酰胺(啶酰菌胺)无水物的多晶型物I的方法：所述方法包含：a)在第一阶段中将啶酰菌胺无水物的多晶型物I加热至第一温度，并在第一温度下从啶酰菌胺无水物中去除有机溶剂；和b)在第二阶段中将第一阶段的啶酰菌胺无水物产品加热至第二温度，所述第二温度高于所述第一温度，并且在第二温度下从啶酰菌胺无水物中进一步去除有机溶剂。在本专利技术的干燥过程中，将有机溶剂从啶酰菌胺无水物的多晶型物I去除。干燥过程包括第一阶段，其中固体无水物被加热至第一温度，在该温度下有机溶剂从固体中去除。然后，在第二阶段中，固体无水物被加热至高于第一温度的第二温度，在该温度下进一步去除有机溶剂。发现在多个阶段中以连续的较高温度施用干燥过程可有效地干燥固体啶酰菌胺无水物并去除有机溶剂，同时将无水物保持为多晶型物I。因此，得到的干燥的固体无水物是含有非常高量的多晶型物I。尤其，本专利技术的干燥过程防止了无水物在干燥步骤中以显着的量转化为多晶型物II。本专利技术的干燥过程可在任意压力条件下进行，例如大气压。更优选干燥过程在减压下进行，即至少部分真空。干燥过程中各阶段的压力可相同或不同，并且优选相同。在干燥过程的第一阶段中，固体啶酰菌胺无水物被加热至第一温度。在该温度下，有机溶剂从固体中去除。第一温度优选至少20℃，更优选至少25℃。第一温度优选不高于50℃，更优选不高于45℃，进一步优选不高于40℃。优选第一温度在20到50℃的范围内，更优选25到45℃，进一步优选25到40℃，进一步更优选25到35℃。特别优选28到32℃的第一温度，尤其是30℃。在干燥过程的第一阶段中，啶酰菌胺无水物优选保持在第一温度一段时间，以允许有机溶剂从固体中去除。优选这段时间至少为15分钟，更优选至少为30分钟，进一步优选至少为1小时。该周期可长达4小时，优选长达3小时，更优选长达2小时。特别优选1到2小时的周期。在干燥过程的第二阶段中，固体啶酰菌胺无水物被加热至第二温度。第二温度高于第一温度。在该第二温度下，有机溶剂被进一步从固体中去除。第二温度优选至少30℃，更优选至少35℃。第二温度优选不高于75℃，更优选不高于70℃，进一步优选不高于65℃。优选第二温度在30到75℃的范围内，更优选35到70℃，进一步优选35到65℃，进一步更优选40到65℃。在一个实施方式中，第二温度为35到55℃，优选40到50℃，更优选43到47℃，特别优选45℃。在另一个实施方式中，第二温度为55到65℃，优选57到63℃，特别优选60℃。在干燥过程的第二阶段中，啶酰菌胺无水物优选保持在第二温度一段时间，以容许有机溶剂从固体中去除。优选这段时间至少为15分钟，更优选至少为30分钟，进一步优选至少为1小时。该周期可长达4小时，优选长达3小时，更优选长达2小本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种干燥式I的2‑氯‑N‑(4'‑氯联苯‑2‑基)‑烟酰胺(啶酰菌胺)无水物的多晶型物I的方法：所述方法包括：a)在第一阶段中将啶酰菌胺无水物的多晶型物I加热至第一温度，并在第一温度下从啶酰菌胺无水物中去除有机溶剂；和b)在第二阶段中将第一阶段的啶酰菌胺无水物产品加热至第二温度，所述第二温度高于所述第一温度，并且在第二温度下从啶酰菌胺无水物中进一步去除有机溶剂。

【技术特征摘要】
2015.06.04 GB 1509688.61.一种干燥式I的2-氯-N-(4'-氯联苯-2-基)-烟酰胺(啶酰菌胺)无水物的多晶型物I的方法：所述方法包括：a)在第一阶段中将啶酰菌胺无水物的多晶型物I加热至第一温度，并在第一温度下从啶酰菌胺无水物中去除有机溶剂；和b)在第二阶段中将第一阶段的啶酰菌胺无水物产品加热至第二温度，所述第二温度高于所述第一温度，并且在第二温度下从啶酰菌胺无水物中进一步去除有机溶剂。2.根据权利要求1所述的方法，其中在一个或多个阶段的干燥在减压下进行。3.根据权利要求2所述的方法，其中在每一个阶段的干燥在减压下进行。4.根据前述任一权利要求所述的方法，其中每个阶段的压力相同。5.根据前述任一权利要求所述的方法，其中所述第一温度优选为至少20℃。6.根据权利要求5所述的方法，其中所述第一温度为至少25℃。7.根据前述任一权利所述的方法，其中所述第一温度不超过50℃。8.根据权利要求7所述的方法，其中所述第一温度不超过45℃。9.根据权利要求8所述的方法，其中所述第一温度不超过40℃。10.根据前述任一权利所述的方法，其中所述第一温度在20到50℃的范围内。11.根据权利要求10所述的方法，其中所述第一温度为25到45℃。12.根据权利要求11所述的方法，其中所述第一温度为25到40℃。13.根据权利要求12所述的方法，其中所述第一温度为25到35℃。14.根据前述任一权利要求所述的方法，其中所述无水物在第一温度下保持至少15分钟。15.根据权利要求14所述的方法，其中所述无水物在第一温度下保持至少1小时。16.根据权利要求15所述的方法，其中所述无水物在第一温度下保持至多4小时。17.根据权利要求16所述的方法，其中所述无水物在第一温度下保持至多2小时。18.根据前述任一权利要求所述的方法，其中所述第二温度为至少30℃。19.根据权利要求18所述的方法，其中所述第二温度为至少35℃。20.根据前述任一权利所述的方法，其中所述第二温度不超过75℃。21.根据权利要求20所述的方法，其中所述第二温度不超过65℃。22.根据前述任一权利所述的方法，其中所述第二温度在30到75℃的范围内。23.根据权利要求22所述的方法，其中所述...

【专利技术属性】
技术研发人员：J·T·布里斯托，
申请(专利权)人：龙灯农业化工国际有限公司，
类型：发明
国别省市：中国香港;81