本发明专利技术涉及（ｉ）缓血酸胺与（ｉｉ）式（Ｉ）的氮杂联苯胺基苯甲酸衍生物的新结晶加成盐及其药学上可接受的溶剂合物，其中Ｒ１选自Ｃ１－Ｃ４烷基、Ｃ３－Ｃ４环烷基以及－ＣＦ３所组成的群，Ｇ１选自氮原子以及ＣＨ、Ｃ（ＣＨ３）以及Ｃ（ＣＦ３）基团，且Ｇ２表示可选地经一或两个选自氯基、氟基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、三氟甲氧基、ＣＦ３以及－ＣＯＮＲ７Ｒ８的取代基取代的苯基，其中Ｒ７为氢且Ｒ８为环丙基或Ｒ７以及Ｒ８连同其所连接的氮原子一起形成式（ＩＡ）的基团，其中ｎ为１。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及⑴缓血酸胺(tromethamine)与(ii)氮杂联苯胺基苯甲酸衍生物的新型水溶性结晶加成盐及其溶剂合物。本专利技术还涉及包含所述盐的药物组合物，使用其治疗、预防或抑制可由二氢乳清酸脱氢酶的抑制而改善的疾病和病症的方法，以及适用于制备所述盐的方法以及中间物。
技术介绍
二氢乳清酸脱氢酶(dihydroorotate dehydrogenase ；DH0DH)抑制剂是适用于治疗、预防或抑制已知可由二氢乳清酸脱氢酶的抑制而改善的疾病和病症的化合物，所述疾病和病症例如自体免疫疾病、免疫以及发炎性疾病、破坏性骨病(destructive bone disorder)、恶性赘生性疾病(malignant neoplastic disease)、血管生成相关病症、病毒性疾病以及传染性疾病。鉴于这种生理效应可由二氢乳清酸脱氢酶的抑制介导，最近已公开一些DHODH 抑制剂用于治疗或预防上述疾病或病症。例如参见W02006/044741、W02006/022442、 W02006/00196U W02004/056747、W02004/056746、W02003/006425、W02002/080897 以及 W099/45926o在制药工业中对于配方设计师而言最具挑战性的任务之一是将弱水溶性药物并入非经肠(例如静脉内)或口服施用的有效医药组合物中。另外，弱水溶性药物的水溶性是影响其生物利用度的一个重要因素。可使用多种不同系统(乳液、微乳液、自乳化或微粉化系统)来改良这些弱水溶性药物的溶解性。然而， 所有这些系统均可能需要存在界面活性剂以溶解或乳化所述药物。弱水溶性药物的溶解性还可通过制备其加成盐来改良。然而，在一些情况下，由于吸湿性(物质经由吸收或吸附作用自大气吸引水分的过程)或潮解(物质自大气吸收水分直至其溶解于所吸收的水中且形成溶液的过程)，而形成不稳定盐。W02009/021696公开了作为有效的DHODH抑制剂的新氮杂联苯胺基苯甲酸衍生物。尽管这些化合物已显示足够的药理活性，但其具有弱水溶性。因此，需要水溶性DHODH抑制剂，其在胃肠pH值范围内也是可溶的，且呈物理上以及化学上稳定的不潮解形式，具有可接受的吸湿性以及相对高的熔点。这将会允许对这些物质做进一步处理(例如微粉化)而不会显著分解、结晶度损失或在多形性方面展现出任何变化，以制备医药组合物以及调配物。
技术实现思路
现已发现氮杂联苯胺基苯甲酸衍生物与缓血酸胺的加成盐可溶于水且可以结晶形态获得，其既不吸湿，也不潮解且具有相对高的熔点。因此，本专利技术提供一种(i)缓血酸胺与(ii)式(I)所示氮杂联苯胺基苯甲酸衍生物的结晶加成盐以及其药学上可接受的溶剂合物， 权利要求1. 一种(i)缓血酸胺与(ii)式(I)的氮杂联苯胺基苯甲酸衍生物的结晶加成盐及其药学上可接受的溶剂合物，2.如权利要求1所述的盐，其中在所述式(I)的氮杂联苯胺基苯甲酸衍生物中，R1由甲基或环丙基所组成的群中选出。3.如权利要求2所述的盐，其中在所述式(I)的氮杂联苯胺基苯甲酸衍生物中，R1表示环丙基。4.如权利要求1-3任一项所述的盐，其中在所述式(I)的氮杂联苯胺基苯甲酸衍生物中，G1选自氮原子以及CH基团。5.如权利要求4所述的盐，其中在所述式(I)的氮杂联苯胺基苯甲酸衍生物中，G1表示氮原子。6.如权利要求1-5任一项所述的盐，其中在所述式(I)的氮杂联苯胺基苯甲酸衍生物中，G2表示可选地经一个或两个选自氯基、氟基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、三氟甲氧基以及CF3W取代基取代的苯基。7.如权利要求6所述的盐，其中在所述式(I)的氮杂联苯胺基苯甲酸衍生物中，G2表示可选地经一个或两个选自氟基以及CF3的取代基取代的苯基。8.如权利要求1所述的盐，其中在所述式(I)的氮杂联苯胺基苯甲酸衍生物中，R1选自甲基或环丙基所组成的群；G1选自氮原子以及CH基团；且G2表示可选地经一个或两个选自氯基、氟基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基以及三氟甲氧基以及CF3W取代基取代的苯基。9.如权利要求8所述的盐，其中在所述式(I)的氮杂联苯胺基苯甲酸衍生物中，R1表示环丙基；G1表示氮原子；且G2表示可选地经一个或两个选自氟基以及CF3的取代基取代的苯基。10.如权利要求1所述的盐，其选自以下所组成的群5-环丙基-2-{胺基}苯甲酸缓血酸胺盐、 5-环丙基-2-{胺基}苯甲酸缓血酸胺盐、 5-甲基-2-116-(2，3-二氟苯基)吡啶-3-基]胺基}苯甲酸缓血酸胺盐， 及其药学上可接受的溶剂合物。11.一种医药组合物，其包括治疗有效量的如权利要求1-10任一项所述的盐以及药学上可接受的载剂。12.如权利要求11所述的医药组合物，其中所述组合物进一步包括治疗有效量的一种或多种其它治疗剂。13.如权利要求12所述的医药组合物，其中所述其它治疗剂选自a)抗TNF-α单株抗体，例如英利昔单抗、塞妥珠单抗、戈利木单抗、阿达木单抗以及来自 Applied Molecular Evolution ^ AME-527 ；b)TNF-α拮抗剂，例如依那西普、来那西普、奥那西普以及培那西普；c)钙调神经磷酸酶(ΡΡ-2Β)抑制剂/INS表现抑制剂，例如环孢霉素Α、他克莫司以及来自 Isotechnika 的 ISA-247 ；d)IL-I受体拮抗剂，例如阿那白滞素以及来自Amgen的AMG-719 ；e)抗CD20单株抗体，例如利妥昔单抗、奥伐木单抗、奥克珠单抗以及来自Trubion Pharmaceuticals 白勺 TRU-O15 ；f)p38抑制剂，例如来自 Amgen 的 AMG-548、来自 Array Biopharma 的 ARRY-797、乙二磺酸氯美噻唑、多拉莫德、来自BMS的PS-540446、来自GlaxoSmithKline的SB-203580、 SB-242235、SB-235699、SB-281832、SB-681323、SB-856553、来自 Kemia 的 KC-706、来自 Leo 的 LE0-1606、LE0-15520、来自 Pfizer 的 SC-80036、SD_06、来自 R. W. Johnson 的 RWJ-67657、 来自 Roche 的 R0-3201195、R0-4402257、来自 Aventis 的 AVE-9940、来自 kios 的 SCI0-323、 SCI0-469、来自 Tanabe Seiyaku 的 TA-5493 以及来自 Vertex 的 VX-745 以及 VX-702 ；g)NF-κ B (NFKB)活化抑制剂，例如柳氮磺胺吡啶以及埃拉莫德；h)二氢叶酸还原酶(DHFR)抑制剂，例如甲胺喋呤、胺基蝶呤以及来自Chelsea的 CH-1504 ；n) JAK3抑制剂，例如来自Pfizer的CP690550 (他斯替尼)；p) MEK 抑制剂，例如来自 Array Biopharma 的 ARRY-142886、ARRY-438162、来自 AstraZeneca 的 AZD-6244、来自 Pfizer 的 PD-098059、PD-0325901 ；r)SlPl促效剂，例如芬戈莫德、来自Sankyo的CS-0777以及来自Act本文档来自技高网...
【技术保护点】
１．一种（ｉ）缓血酸胺与（ｉｉ）式（Ｉ）的氮杂联苯胺基苯甲酸衍生物的结晶加成盐及其药学上可接受的溶剂合物，其中Ｒ１选自Ｃ１－Ｃ４烷基、Ｃ３－Ｃ４环烷基以及－ＣＦ３所组成的群，Ｇ１选自氮原子以及ＣＨ、Ｃ（ＣＨ３）和Ｃ（ＣＦ３）基团，且Ｇ２表示可选地经一个或两个选自氯基、氟基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、三氟甲氧基、ＣＦ３以及－ＣＯＮＲ７Ｒ８的取代基取代的苯基，其中Ｒ７为氢且Ｒ８为环丙基，或Ｒ７以及Ｒ８连同其所连接的氮原子一起形成下式基团其中ｎ为１。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：N·嘉西亚古赛里兹，
申请(专利权)人：奥米罗有限公司，
类型：发明
国别省市：ES
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