氯化吲哚并[3，2-a]喹啉鎓盐的合成方法，加入氨基取代基和硝基取代基得到四种化合物诸如NBQ-38(7-乙基-3-硝基氯化苯并咪唑并[3，2-a]喹啉鎓)、NBQ-95(2-氯-10-甲基-3-硝基氯化苯并噻唑并[3，2-a]喹啉鎓)、ABQ-38(3-氨基-7-乙基氯化苯并咪唑并[3，2-a]喹啉鎓)和ABQ-95(3-氨基-2-氯-10-甲基氯化苯并噻唑并[3，2-a]喹啉鎓)，其中所述方法提供了化合物生物活性的增加。所述化合物还用于细胞内结合、通过由线粒体损伤和胱天蛋白酶3和7活化介导的凋亡活化对恶性细胞的细胞毒性、细胞器结合及损伤，和由于自体荧光性质的标记。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及硝基取代的氯化吲哚并喹啉鎗盐(NBQ)和氨基取代的氯化吲哚并喹啉鎗盐(ABQ)的合成及生物活性，更具体地涉及制备展示显著的生物活性和荧光性质的氯化吲哚并喹啉鎗盐和氨基取代的氯化吲哚并喹啉鎗盐的·合成过程。背景讨论当研究细胞或受试者对给定的内部的或外部的刺激如何反应或行为时科学界不断地需要应用细胞标记。这些刺激中的一些包括，但不限于，药物处理、治疗和自然疾病过程。Cox等人的美国专利第4，590，275号(Cox ‘275)公开了显示细胞毒活性、抗肿瘤活性和抗病毒活性的氯化吲哚并喹啉鎗盐(BQS)的制备。然而Cox’275未能公开氨基取代的吲哚并喹啉鎗(ABQ)化合物的合成，其中所述ABQ具有可用于细胞器的鉴别的荧光性质及可用于治疗应用的生物活性。荧光性质帮助使用者鉴别细胞器，使该化合物成为用于研究、诊断或治疗的极好的标记。生物活性中的一些包括，但不限于，对培养的肿瘤细胞系的细胞毒性、线粒体损伤和凋亡诱导。Cox ‘275还公开了合成一些化合物的不同方法，然而公开的方法没有限制被化合物照射的刺激以避免导致不期望的特性和性质的不期望的反应。另外通过加入避免分离纯的BQS的高氯酸水溶液或饱和高氯酸钠溶液，BQS作为高氯酸盐通过其沉淀被分离。专利技术概述本专利技术克服了 Cox ‘275等人提出的合成氯化吲哚并喹啉鎗盐的限制并公开了在细胞培养中提供自体荧光的增加对肿瘤细胞生物活性和更好选择性的合成过程，诱导通过凋亡的细胞毒性、与细胞器结合及在培养中对人类恶性或正常细胞的胱天蛋白酶活化。化合物的选择是吲哚并喹啉鎗盐(BQS)的一部分，BQS已合成四个系列化合物 系列1(X = S)，是在环C和环D中结合了稠合苯并噻唑的氯化苯并噻唑并喹啉鎗或苯并噻唑并喹啉鎗高氯酸盐； 系列2(X = NR)，是在环C和环D中结合了稠合的苯并咪唑部分的氯化苯并咪唑并喹啉鎗； 系列3(X = 0)，是在环C和环D中结合了苯并噁唑环的氯化苯并噁唑并喹啉鎗或苯并噁唑并喹啉鎗高氯酸盐； 系列4(X = Se),是在环C和环D中结合了苯并硒唑部分的苯并硒唑并氯化喹啉鎗。系列1-4化合物进一步特征在于在环A中包括硝基或氨基取代基，这些分别被确定为NBQ和ABQ。即使当提出所有这些系列时，本专利技术具体涉及属于系列I和2的四种BQS (NBQ-38、ABQ-38、NBQ-95 和 ABQ-95)的合成和生物活性。首先，本专利技术公开了化合物，诸如氨基取代的吲哚并喹啉鎗，显示了(I)细胞内结合；(2)通过由线粒体损伤和胱天蛋白酶3和7活化介导的凋亡活化对恶性细胞的细胞毒性；(3)细胞器结合及损伤。化合物与细胞接触还显示了自体荧光性质。这些荧光性质在研究中作为突光标记或在临床研究中作为治疗标记或诊断标记，清楚表明了与细胞器的相互作用。可应用于监视环境中的微生物的存在和浓度，因为微生物也具有可与这些荧光化合物结合的细胞器。在系列I和2中与NBQ相比，ABQ还显示了对癌细胞增强的 选择性。第二，本专利技术公开了硝基和氨基取代的苯并噻唑并喹啉鎗盐I的合成，其通过凋亡机制、与大细胞器(macro organelle)诸如线粒体和DNA相互作用、胱天蛋白酶3和7活化以及在X0/HX的存在下生物还原时8-2-dG加合物的形成而引起细胞死亡。合成的硝基取代的苯并噻唑并喹啉鎗盐I还显示了选择性地靶向含氧量低的细胞的能力和对肿瘤细胞中拓扑异构酶II的抑制能力。第三，本专利技术公开了合成苯并噻唑并喹啉鎗盐I(BQ)的改进的过程。因此本专利技术的目的之一是提供一种化合物，其显示了细胞内结合，通过由线粒体损伤和胱天蛋白酶3和7活化介导的凋亡活化对恶性细胞的细胞毒性，细胞器结合及损伤和自体荧光。本专利技术的另一个目的是提供一种合成的硝基取代的苯并噻唑并喹啉鎗盐I (NBQ)，其通过凋亡机制、与大细胞器诸如线粒体和DNA相互作用、胱天蛋白酶3和7活化以及在X0/HX的存在生物还原时的8-2-dG加合物的形成而引起细胞死亡。本专利技术的另一个目的是提供一种合成的硝基取代的苯并噻唑并喹啉鎗盐，其能够鉴别肿瘤或异常组织。本专利技术的另一个目的是提供一种合成与生物系统更相容的BQ的新改进的方法。本专利技术的另一个目的是提供一种避免不期望的反应的BQ的合成方法。本专利技术的另一个目的是提供一种改进化合物特性的BQ的合成方法。本专利技术的另一个目的是提供一种适合作为抗癌治疗剂的化合物。本专利技术的又一个目的是提供作为治疗标记的荧光BQ类似物，因为其可显示已与BQ相互作用的器官或组织。通过以下优选的实施方案的详细描述连同附图，专利技术本身，关于其结构和操作的方式将被很好地理解，且另外的目的和其优势将变得明显。因此本申请声明，本申请的公开可包括不只一个专利技术且在不只一个专利技术的情况下，这些专利技术的一个专利技术相对于另一个专利技术可以是可取得专利权的和非显而易见的。而且，所附摘要的目的是使美国专利商标局和公众通常地，且特别地是不熟悉专利或法律术语或措辞的本领域科学家、工程师和从业者能够由粗略查看快速地确定本申请技术公开的性质和要素。摘要既不意图限制本申请的专利技术(其由权利要求度量)，也不意图以任何方式限制本专利技术的范围。附图简述本文结合的附图构成了说明书的一部分并说明了本专利技术的优选的实施方案。图I显示了本专利技术的通用结构。图2显示了开发的BQS的化学式的表。图3制备(E)-2-苯乙烯基吲哚衍生物II的合成方法。图4显示了(E)-2-苯乙烯基吲哚衍生物II的化学式的表。图5显示了通过II的光诱导的环化合成BQS(I)。·图6利用新方法合成新的氯化吲哚并喹啉鎗衍生物。图7显示氯化苯并噻唑并喹啉鎗衍生物的表，系列I。图8显示氯化苯并咪唑并喹啉鎗衍生物的表,系列2。图9显示氯化苯并噁唑并喹啉鎗衍生物的表，系列3。附图说明图10显示氯化苯并硒唑并喹啉鎗衍生物的表,系列4。图IlABQ与A431人类肿瘤的线粒体和DNA的细胞内结合的图像。图12ABQ38在A431肿瘤细胞上的自体荧光的图像。图13显示用BQ和阴性对照处理A431细胞的IC5tl的测定的表。图14显示用BQ处理的A431细胞上线粒体膜的状态的图。图15显示比较用BQ处理的A431细胞上的胱天蛋白酶3&7活化的图。优选实施方案的描述图I显示了合成的NBQ和ABQ的通用结构。如图2中所示，本专利技术具体涉及四种BQS(NBQ-38、ABQ-38、NBQ-95和ABQ-95)的合成和生物活性。如图3和图4所示，合成顺序开始于硝基取代的2-(2-氯苯乙烯基)苯并噻唑II的合成和特定方法，之后利用硼化镍作为催化剂用肼还原硝基。进一步通过一种方法光诱导地环化II，以可接受的收率得到I。如图5、图6和图7所示，结果是合成氯化吲哚并喹啉鎗。合成了四个系列，其中如图7所示，系列I (X = S)包括在环C和环D中结合了稠合的苯并噻唑的氯化苯并噻唑并喹啉鎗或苯并噻唑并喹啉高氯酸喹啉；如图8所示，系列2 (X = NR)包括在环C和环D中结合了稠合的苯并咪唑部分的氯化苯并咪唑并喹啉鎗；如图9所示，系列3 (X = 0)包括在环C和环D中结合了苯并噁唑环的氯化苯并噁唑并喹啉鎗或苯并噁唑并喹啉鎗高氯酸喹啉；最后如图10所示，系列4(X = Se)包括在环C和环D中结合了苯并硒唑部分的氯化苯并硒唑并喹啉鎗。系本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
【专利技术属性】
技术研发人员：比阿特丽斯·扎亚斯，奥斯瓦尔多·考克斯，
申请(专利权)人：比阿特丽斯·扎亚斯，奥斯瓦尔多·考克斯，
类型：发明
国别省市：
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