本申请提供一种治疗罹患抗TNFα难治性克罗恩氏病(Crohn's disease)的人类患者、治疗罹患非纤维狭窄型克罗恩氏病的人类患者和治疗尚未以手术方式治疗克罗恩氏病的人类患者的方法，所述方法包含定期向所述患者投与一定量的拉喹莫德(laquinimod)或其医药学上可接受的盐以有效治疗所述患者。本申请还提供一种诱导或维持罹患克罗恩氏病的人类患者的临床缓解的方法，其包含定期向所述患者投与一定量的拉喹莫德以有效诱导或维持所述患者的临床缓解，拉喹莫德的量小于0.5毫克/天。
【技术实现步骤摘要】
本申请要求2012年2月3日提交的美国临时申请号61/595,006的优先权，所述临时申请的全部内容特此以引用的方式并入在此。在本申请通篇参考多个公开案。为了更充分地描述本专利技术所涉及的现有技术水平，这些公开案的披露内容特此以全文引用的方式并入本申请中。
技术介绍
克罗恩氏病(Crohn's disease，CD)和溃疡性结肠炎(Ulcerative Colitis，UC)是发炎性肠病(Inflammatory Bowel Disease，IBD)的两种主要类型，发炎性肠病是一组胃肠(GI)道非特异性、特发性炎性病症的通用分类，还包括未定型结肠炎(Indeterminate Colitis，IC)。未定型结肠炎指代高达15％的在CD与UC之间无法辨别的IBD病例。(卡斯柏(Kasper),2008)CD和UC二者在本质上倾向于是慢性的并且进行通过恶化和缓解来表征的过程。CD可能出现在GI道的任何部分，但最常影响末端回肠和结肠。其通过胃肠壁的透壁性发炎来表征，穿插正常组织的“跳过”区域，产生所述疾病特有的内窥镜和射线照相外观。在约一半病例中，活组织检查标本展现非干酪样肉芽肿的特殊病征性组织学(弗里德曼(Friedman),2001)。虽然CD通常以急性或慢性肠炎形式呈现，但是发炎过程朝一种或两种疾病模式发展：纤维狭窄型阻塞模式或穿透型瘘管模式，分别使用不同治疗和预后(弗里德曼,2001)。尽管克罗恩氏病最常见的初始表现纯粹为炎症，无瘘管形成或穿孔并发症，但超过70％的CD患者在10年诊断内发展成更复杂的病程。这些患者超过三分之一出现由肠腔逐渐变窄表现的明显纤维狭窄表型，伴随肠道阻塞的可能性。目前未知哪些CD患者将出现纤维狭窄型疾病表型和这些变化可能出现在什么时间范围内(里德(Rieder),2011)。纤维狭窄型克罗恩氏病不对医学疗法起反应并且需要内窥镜或手术治疗(弗勒利克(Foehlich),2007)。克罗恩氏病的特有炎症表现为腹痛、腹泻、发烧以及体重减轻，可能并发肠道瘘管形成、阻塞或两者。瘘管形成出现于邻接肠、皮肤、膀胱或其他位置。阻塞如果存在，那么起初由于肠壁水肿和痉挛而为间断性的；进一步发展可能导致长期结疤和狭窄形成。肛周疾病为常见的且可能表现为肛裂、肛瘘或脓肿(弗里德曼,2001；吴(Wu),2007)。肠外表现也可能出现，且包括关节发炎(例如外周关节炎、强直性脊柱炎)、皮肤病变(例如结节性红斑、坏疽性脓皮病)、眼部病变(例如虹膜炎、葡萄膜炎)以及肝病(例如肝脂肪变性、原发性硬化性胆管炎)(弗里德曼,2001；吴,2007)。CD的发病率在不同地理区域内变化。北方国家，如美国、英国、挪威以及瑞典，具有最高比率。美国的CD发病率为每100,000人中约7人。南欧国家、南非以及澳大利亚具有每100,000人中0.9至3.1的较低发病率。所述疾病在亚洲和南美洲为罕见的(弗里德曼,2001)。克罗恩氏病的发病高峰年龄出现在15岁与30岁的年龄之间，第二出现高峰在60-80岁的年龄之间(弗里德曼,2001)。CD的基础病因未知。存在四个影响CD病理生理学的基本因素：遗传、免疫失调、上皮屏障功能障碍以及微生物菌群组成。证据表明遗传素质引起对环境、膳食或感染因子不受调控的肠道免疫反应(弗里德曼,2001；温(Wen),2004)。多个研究表明CD为T辅助细胞1(Th-1)介导的疾病，且导致多种多样的促炎性细胞因子[包括白介素(IL)-1、IL-2以及肿瘤坏死因子(TNF)-α]产生和促炎性与抗炎性反应性之间的不均衡的过度Th1细胞活动为CD的关键组成部分(亨德里克森(Hendrickson),2002)。然而，尚未鉴别出刺激性抗原。在关键诊断测试不存在的情况下，克罗恩氏病的诊断是基于记录病灶性、不对称透壁性或肉芽肿性特征的内窥镜、射线照相以及病理性结果。实验室异常包括炎症的非特异性标记，如升高的沉降率和C反应蛋白(CRP)。在更多严重的病例中，结果可包括血白蛋白减少、贫血以及白血球增多(弗里德曼,2001；吴,2007)。CD不存在确定性治疗或治愈。主要治疗目标为减少病征和症状、诱导并维持缓解，以及最重要的是预防疾病进展和并发症。预防白细胞浸润的柳氮磺胺吡啶和其他5-氨基水杨酸药剂、抗生素(如甲硝哒唑(metronidazole)和环丙沙星(ciprofloxacin))、皮质类固醇、免疫抑制剂(如硫唑嘌呤和6-巯基嘌呤)以及生物药剂(如抗TNFα剂和抗整合素)已显示适用于诱导缓解和/或维持缓解(塔甘(Targan),1977；哈诺尔(Hanauer),2002；科隆贝尔(Colombel),2007；高希(Ghosh),2003；桑伯恩(Sandborn),2005；施赖伯(Schreiber),2005；施赖伯,2007；科祖希(Kozuch),2008)。然而，许多这些药物产品仅适度有效且伴随有攻击性副作用(霍梅斯(Hommes),2003；托马斯(Thomas),2004；科隆贝尔,2004；范阿什(Van Assche),2005；菲尔麦尔(Vermeire),2003；斯威特曼(Sweetman),2006)。此外，较新的生物药剂具有相对不便的肠胃外投药途径。当通过剂量强化判定时23-46％的患者，或当通过停药率估计时5-13％的患者在12个月的疗法中出现对抗TNFα剂的反应损失。反应损失的管理应允许一段时期的观察等待，因为患者的症状常常可以在不改变疗法的情况下消退。如果症状并未消退，那么鉴定造成临床恶化的正确机制为明智的。一旦确定症状起因于发炎性IBD活动，那么药物含量和抗药物抗体测量可以帮助区别不坚持疗法、抗TNFα的免疫原性和非免疫清除或尽管抗TNFα含量充足仍不变的炎症。后一结果可通过转换成另一类免疫调节剂得以最佳解决，而低药物含量可能应通过强化剂量或转换成另一抗TNFα加以管理(S.本霍林(S.Ben-Horin)；营养药理学与治疗学(Alimentary Pharmacology&Therapeutics).2011；33(9):987-995.)。因此，确实需要具有比目前可供使用的选项更佳的风险-益处概况和更方便的投药途径的替代疗法。披露一种利用拉喹莫德(laquinimod)治疗克罗恩氏病的方法。拉喹莫德为一种具有较高口服生物可用性的新颖合成化合物，其已被推荐作为复发缓解型多发性硬化(MS)的口服配制品。拉喹莫德和其钠盐形式描述于例如美国专利第6,077,851号中。
技术实现思路
本申请提供一种治疗罹患抗TNFα难治性克罗恩氏病的人类患者的方法，所述方法包含定期向所述患者投与一定量的拉喹莫德或其医药学上可接受的盐以有效治疗所述患者。本申请还提供一种治疗罹患非纤维狭窄型克罗恩氏病的人类患者的方法，所述方法包含定期向所述患者投与一定量的拉喹莫德或其医药学上可接受的盐以有效治疗所述患者。本申请还提供一种治疗罹患克罗恩氏病的人类患者的方法，所述方法包含定期向所述患者投与一定量的拉喹莫德或其医药学上可接受的盐以有效治疗所述患者，其中所述患者的克罗恩氏病尚未以手术方式治疗。本申请还提供拉喹莫德用于治疗罹患抗TNFα难治性克罗恩氏病的患者的用途。本申请还提供一种包含拉本文档来自技高网...
【技术保护点】
拉喹莫德或其医药学上可接受的盐在制备用于治疗罹患抗TNFα难治性克罗恩氏病(Crohn's disease)的人类患者的药物中的用途。
【技术特征摘要】
2012.02.03 US 61/595,0061.拉喹莫德或其医药学上可接受的盐在制备用于治疗罹患抗TNFα难治性克罗恩氏病(Crohn's disease)的人类患者的药物中的用途。2.如权利要求1所述的用途，其中所述克罗恩氏病为非纤维狭窄型克罗恩氏病。3.如权利要求2所述的用途，其中所述克罗恩氏病为发炎性克罗恩氏病。4.如权利要求1到3中任一项所述的用途，其中所述克罗恩氏病为类固醇难治性克罗恩氏病。5.如权利要求1到3中任一项所述的用途，其中所述患者已在基线被投与口服类固醇。6.如权利要求1到5中任一项所述的用途，其中所述患者的克罗恩氏病尚未以手术方式治疗。7.如权利要求1到6中任一项所述的用途，其中所述克罗恩氏病对于使用英利昔单抗(infliximab)、阿达木单抗(adalimimab)、赛妥珠单抗(certolizumab)或那他珠单抗(natalizumab)的抗TNFα治疗为难治的。8.如权利要求1到7中任一项所述的用途，其中所述患者未经历抗TNFα治疗。9.拉喹莫德或其医药学上可接受的盐在制备用于治疗罹患非纤维狭窄型克罗恩氏病的人类患者的药物中的用途。10.如权利要求9所述的用途，其中所述非纤维狭窄型克罗恩氏病为发炎性克罗恩氏病。11.如权利要求9所述的用途，其中所述患者已在基线被投与口服类固醇。12.如权利要求10或11所述的用途，其中所述克罗恩氏病为类固醇难治性克罗恩氏病。13.如权利要求10到12中任一项所述的用途...
【专利技术属性】
技术研发人员：诺拉·塔克斯克，阿瑟·哈维夫，埃朗·布拉歌，乔尔·凯耶，
申请(专利权)人：泰华制药工业有限公司，
类型：发明
国别省市：以色列;IL
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