一种普纳替尼化合物制造技术

本发明专利技术属于医药技术领域，具体涉及一种普纳替尼化合物及其制备方法，通过将普纳替尼在乙醇—乙酸—水溶液中加热溶解，然后分阶段降温得到。本发明专利技术得到的普纳替尼的新晶型，具有的优点：纯度高，最大杂质小于1‰；稳定性好。本发明专利技术还涉及这种新晶型的普纳替尼化合物在制造治疗白血病的药物中的应用。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于医药
，具体涉及普纳替尼新晶型及其制备方法，本专利技术还涉及使用这种普纳替尼组合物治疗白血病中的应用。
技术介绍
Ponatinib是美国阿里亚德(Ariad)制药公司研发的第三代酪氨酸激酶抑制剂。因该化合物还不具有标准的中文译名，故本申请人在此将其音译为“普纳替尼”。2012年12月该药获得美国食品药品管理局(FDA)的上市批准，商品名为Iclusig。用于治疗两种罕见白血病，即慢性粒细胞白血病(CML)和费城染色体阳性的急性淋巴细胞白血病(Ph+ALL)成年患者。普纳替尼(Ponatinib)的化学名为：3-(咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基乙炔基)-4-甲基-N-[(4-(4-甲基哌嗪-1-基)-甲基)-3-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺，其结构式为：在研究过程中，重复现有技术的方法，得到的普纳替尼杂质个数较多，杂质总量较高。本专利技术得到的普纳替尼，具有的优点：纯度高，最大杂质小于1‰；稳定性好。
技术实现思路
本专利技术的一个目的，公开了一种普纳替尼化合物晶体。本专利技术的另一个目的，公开了普纳替尼化合物晶体的制备方法。本专利技术的又一个目的，公开了普纳替尼的药物组合物。本专利技术还公开了普纳替尼的化合物晶体在制造治疗白血病的药物中的应用。现结合本专利技术的目的对本
技术实现思路
进行具体描述。本专利技术提供了一种普纳替尼化合物，该普纳替尼化合物晶体，采用D/Max-2500.9161型X-射线衍射仪测定，测定条件：CuKa靶，管电压40KV，管电流100mA。X射线粉末衍射特征吸收峰（2θ）和D值如下，本专利技术中2θ值的测定使用光源，精度为±0.2°，因此代表上述所取的值允许有一定合理的误差范围，其误差范围为±0.2°。本专利技术的另外一个目的，公开了普纳替尼化合物晶体的制备方法，文献报道，普纳替尼有多种制备方法，因其精制方法不同，熔点有较大不同;杂质的数量及总量较大。本专利技术人通过大量的实验，探索精制溶剂与得到的普纳替尼晶体的质量关系，通过将普纳替尼在乙醇—乙酸—水溶液中加热溶解，然后加入分阶段降温，得到本专利技术普纳替尼化合物晶体的制备方法。令人惊奇地，该普纳替尼化合物晶体具有的优点：纯度高，最大杂质小于1‰；稳定性好。该制备方法是从大量的单一或混合溶剂中筛选出来的，没有方法可以教导得出。实验过的部分溶剂有，水；甲醇，乙醇，丙醇，异丙醇，丁醇，异丁醇，丙二醇等；丙酮等酮类试剂；乙醚和二异丙醚等醚类试剂；酯类，如乙酸乙酯，乙酸甲酯，乙酸异丙酯，乙酸丁酯，丁酸乙酯，丁酸甲酯等；乙腈；二氯甲烷，三氯甲烷，己烷，庚烷，甲苯，四氢呋喃,DMF等等。使用它们的单一或混合溶剂，混合溶剂可以是两种，三种或四种溶剂混合，混合溶剂中各种溶剂的比例不同。具体包括下列步骤：普纳替尼加入6-8倍（重量—体积比）乙醇—乙酸—水=5-9：0.5-1：1-2的混合液中，加热至50℃-55℃，趁热过滤，滤液30℃-35℃保温3-4小时，10℃-15℃，再保温3-4小时，析出结晶，过滤，经干燥即得到上述普纳替尼化合物晶体。所用普纳替尼，根据现有文献提供的方法合成，合成的普纳替尼的化学结构经核磁共振氢谱，元素分析，证明化学结构是正确的。本专利技术的又一个目的，提供了包含普纳替尼化合物晶体与一种或多种药学上可接受的载体组成的普纳替尼的组合物。本专利技术的药物组合物制备如下：使用标准和常规的技术，使本专利技术化合物与制剂学上可接受的固体或液体载体结合，以及使之任意地与制剂学上可接受的辅助剂和赋形剂结合制备成微粒或微球。该组合物用于制备口服制剂。药物组合物以及单元剂型中含有的活性成份（本专利技术化合物）的量可以根据患者的病情、医生诊断的情况特定的加以应用，所用的化合物的量或浓度在一个较宽的范围内调节，活性化合物的量范围为组合物的1％～50％（重量）。本专利技术还提供了普纳替尼化合物晶体在制造治疗白血病的药物中的应用。稳定性试验专利技术人对本专利技术的普纳替尼化合物晶体的化学稳定性进行了研究，考察条件为高温（60℃±2℃）、强光照射（4500Lx±500lx），高湿（92.5%,RH）考察指标为外观，含量及有关物质(光学异构体)。外观，含量无改变。结果：在强光、高温、高湿条件下从0—10天，外观，光学异构体、含量没有改变，说明化学稳定性良好，适合药物制剂的制造及长期储存。具体实施方式：下面结合实施例对本专利技术做进一步的说明，使本领域专业技术人员更好的理解本专利技术。实施例仅为解释性的，决不意味着它以任何方式限制本专利技术的范围。实施例1在装有搅拌、温度计、冷凝器的3000ml反应瓶中，加入200克普纳替尼和1200ml的乙醇-乙酸-水(5：0.5：1)混合液，开动搅拌，加热升温加热至50℃-55℃，趁热过滤，滤液30℃-35℃保温3小时，10℃-15℃，再保温3小时，析出结晶，过滤，经干燥即得到上述普纳替尼化合物晶体,172.6克。纯度99.94%。实施例2在装有搅拌、温度计、冷凝器的3000ml反应瓶中，加入200克普纳替尼和1600ml的乙醇-乙酸-水(8：1：2)混合液，开动搅拌，加热升温加热至50℃-55℃，趁热过滤，滤液30℃-35℃保温3小时，10℃-15℃，再保温3小时，析出结晶，过滤，经干燥即得到上述普纳替尼化合物晶体,173克。纯度99.99%。本文档来自技高网...

【技术保护点】
式Ⅰ所示普纳替尼化合物，           （Ⅰ）   所述普纳替尼化合物的晶体，用CuKa射线作为特征X射线粉末测定中，其图谱具有下列2θ衍射角和D值，2θ衍射角的误差为±0.2。

【技术特征摘要】
1.式Ⅰ所示普纳替尼化合物，
（Ⅰ）
所述普纳替尼化合物的晶体，用CuKa射线作为特征X射线粉末测定中，其图谱具有下列2θ衍射角和D值，
2θ衍射角的误差为±0.2。
2.权利要求1所述普纳替尼化合物晶体的制备方法，通过将普纳替尼在乙醇—乙酸—水溶液中加热溶解，然后分阶段降温得到。
3.权利要求2所述普纳替尼化合物晶体的制备方法，其特征在于包括下列步骤：普纳替尼加入6-8倍（重量—体积比）乙醇—乙酸—水=5-9：...

【专利技术属性】
技术研发人员：严洁，李轩，
申请(专利权)人：天津市汉康医药生物技术有限公司，
类型：发明
国别省市：天津;12