多个他喹莫德粒子及其用途制造技术

游离碱形式或作为药学上可接受的盐的他喹莫德的多个粒子，所述粒子具有至多

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】多个他喹莫德粒子及其用途
专利

[0001]本专利技术涉及他喹莫德或他喹莫德的药学上可接受的盐的多个粒子，涉及其在治疗中的用途，以及涉及含有这样的多个粒子的药物组合物
。
本专利技术进一步涉及含有多个这样的粒子的固体药物剂量单位，例如固体口服药物剂型，如用于口服施用的胶囊或片剂
。
[0002]专利技术背景
[0003]他喹莫德及其制备方法描述在作为
WO 99/55678
公开的国际申请号
PCT/SE99/00676
和作为
WO 00/03991
公开的国际申请号
PCT/SE99/01270
中，这些申请还公开了他喹莫德和一些其它喹啉甲酰胺用于治疗由自身免疫引起的疾病
(
如多发性硬化症
、
胰岛素依赖型糖尿病
、
系统性红斑狼疮
、
类风湿性关节炎
、
炎性肠病和牛皮癣
)
以及病理性炎症起到主要作用的疾病
(
如哮喘
、
动脉粥样硬化
、
中风和阿尔茨海默病
)
的用途
。
[0004]制备他喹莫德的方法也已经描述在作为
WO 03/106424
公开的国际申请号
PCT/SE2003/000780
和作为
WO 2012/004338
公开的国际申请号
PCT/EP2011/061490r/>中
。
他喹莫德的氘化形式描述在作为
WO 2012/175541
公开的国际申请号
PCT/EP2012/061798
中
。
[0005]在作为
WO 01/30758
公开的国际申请号
PCT/SE00/02055
中公开了各种喹啉甲酰胺用于治疗癌症，更特别是实体癌，如前列腺癌和乳腺癌的用途
。
已经发现，这些化合物结合免疫调节蛋白
(S100A9)
并抑制免疫调节蛋白
(S100A9)
的相互作用，所述蛋白促进肿瘤发展，影响肿瘤微环境中的抑制性和促血管生成细胞，并参与转移前小生境
(pre
‑
metastatic niches)
的建立
。
[0006]作为
WO 2016/078921
公开的国际申请号
PCT/EP2015/075769
公开了他喹莫德用于治疗白血病，包括急性淋巴细胞白血病
、
急性髓性白血病
、
慢性淋巴细胞白血病和慢性髓性白血病
。
作为
WO 2016/042112
公开的国际申请号
PCT/EP2015/071391
公开了他喹莫德用于治疗多发性骨髓瘤
。
作为
WO 2016/146329
公开的国际申请号
PCT/EP2016/053288
公开了他喹莫德与
PD
‑1和
/
或
PD
‑
L1
抑制剂组合用于治疗癌症，特别是膀胱癌
。
在作为
WO 2022/018240
公开的国际申请号
PCT/EP2021/070629
中已经公开了他喹莫德用于治疗骨髓增生性肿瘤，如骨髓纤维化的用途
。
在尚未公开的国际申请号
PCT/EP2022/050891
中已经描述了他喹莫德用于治疗骨髓增生异常综合征的用途
。
上述识别的现有技术公开都通过引用并入本文
。
[0007]众所周知，确定特定化合物具有可用于治疗特定疾病的治疗活性是不够的，还必须提供其合适的施用形式以使其实际上有用
。
为了便于施用和患者依从性，药物的口服施用通常是优选的
。
关于口服施用，生物利用度是重要的考虑因素，并且通常取决于待施用物质的溶解度
、
胃肠道渗透性和溶出速率
。
必须考虑的另一些参数与口服施用形式相关，包括易制备性
、
药品稳定性和贮存寿命
、
患者易用性
。
例如，为了获得精确和一致的剂量，单位剂量制剂，如胶囊和片剂，可能优于液体制剂，并且由于易于运输和在原料药味道不好的情况下，前者通常也是优选的
。
[0008]专利技术概述
[0009]他喹莫德或4‑
羟基
‑5‑
甲氧基
‑
N,1
‑
二甲基
‑2‑
氧代
‑
N
‑
[4
‑
(
三氟甲基
)
苯基
]‑1，2‑
二氢喹啉
‑3‑
甲酰胺是具有以下结构式的化合物：
[0010][0011]他喹莫德是具有高胃肠道渗透性和高水溶性的化合物
。
实际上，使用
Caco
‑2细胞模型的他喹莫德的胃肠道渗透性，即他喹莫德的渗透系数被发现为
43.5
±
0.9.10
‑6cm.s
‑1，这根据生物药剂学分类系统
(Biopharmaceutics Classification System)(BCS)
将他喹莫德分级为“高渗透性”。
对于根据
BCS
归类为“高度可溶”的药物化合物，其最高单一治疗剂量应该在
37
±
1℃
下在
1.2
‑
6.8
的
pH
范围内完全可溶于
250
毫升或更少的水性介质
。
在指定条件下，他喹莫德的溶解度超过该截止值十倍，而在生理
pH 7.4
下，溶解度高达该截止值的
50
倍：他喹莫德在
pH 7.4
下的溶解度高达
0.25mg/ml。
基于这些性质，他喹莫德被归类为
BCS I
类化合物
。
如果将高度可溶的他喹莫德配制在速释制剂中，预计溶出速率高，溶出标准为在
37℃
下在
30
分钟内释放不少于
85
％
。
但是，本专利技术人发现他喹莫德粒子的溶出速率令人惊讶地低
。
考虑到他喹莫德的高水溶性，他喹莫德粒子在水相中的低溶出速率是完全出乎意料的
。
低溶出速率容易降低生物利用度，并且可能阻碍原本治疗活性化合物的高效口服施用
。
[0012]因此，本专利技术基于令人惊讶的发现，即高水本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.
包含游离碱形式或作为药学上可接受的盐的他喹莫德的多个粒子，所述粒子具有至多
30
μ
m
的
D(v,0.9)
和至多
15
μ
m
的
D(v,0.5)。2.
权利要求1的多个粒子，其中所述粒子具有至多
25
μ
m
的
D(v,0.9)
和在2μ
m
至9μ
m
的范围内的
D(v,0.5)。3.
权利要求1或2的多个粒子，其中所述粒子具有在3至7μ
m
的范围内的
D(v,0.5)。4.
权利要求1‑3任一项的多个粒子，其用于治疗
。5.
药物组合物，其包含权利要求1至3任一项的多个粒子和一种或多种药学上可接受的赋形剂
。6.
权利要求5的药物组合物，其包含所述组合物的
0.1
重量％至
10
重量％的量的所述多个粒子
。7.
权利要求5或6的药物组合物，其中所述药学上可接受的赋形剂包含填充剂和润滑剂
。8.
药物剂量单位，其包含权利要求5至7任一项的药物组合物
。9.
权利要求8的药物剂量单位，其含有在
0.1mg
至
2mg
的范围内，优选在
0.2mg
至
1mg
的范围内的量的所述多个粒子
。10.
权利要求8或9的药物剂量单位，其用于口服施用
。11.
权利要求
10
的药物剂量单位，其为胶囊或片剂
。12.
权利要求8至
11
任一项的药物剂量单位，其为速释药物剂量单位
。13.
权利要求1至3任一项的多个粒子或权利要求5至7任一项的药物组合物或权利要求8至
12
任一项的药物剂量单位，其用于治疗癌症
。14.
用于权利要求
13
所述的用途的所述多个粒子
、
药物组合物或药物剂量单位，其中所述癌症是血液学癌症或实体癌症
。15.
用于权利要求
14
所述的用途的所述多个粒子
、
药物组合物或药物剂量单位，其中所述血液学癌症选自多发性骨髓瘤
、
淋巴瘤
、
骨髓增生异常综合征
、
骨髓增生性肿瘤和白血病，和
/
或所述实体癌症选自膀...

【专利技术属性】
技术研发人员：H，
申请(专利权)人：活跃生物技术有限公司，
类型：发明
国别省市：