评价和治疗白血病的方法技术

治疗白血病患者的方法，包括分析患者的基因表达图以确定患者是否可能对法尼基转移酶抑制剂（ＦＴＩ）治疗和可选择的其他治疗有反应。这些方法对监测患者的治疗和选择疗程也有用。提供对ＦＴＩ治疗有反应的受调节的基因并且用于作图。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
背景本申请声明要求以下美国临时申请的权益 60/340，938;60/338.997;60/340，081 ;和60/341,012。本专利技术涉及根据白血病细胞的基因表达图进行白血病的诊断、预后和治疗。某些与癌症有关的分子，如Ras,必须被法尼基转移酶法尼基化， 以便和细胞质膜的内侧小叶相互作用并且参与各种信号传递途径。Ras 并非是唯一具有异戊二烯化的CAAX盒的与癌症有关的蛋白。法尼基 转移酶抑制剂(FTIs )是抑制碳法尼基部分和各种蛋白质羧基端CAAX 基序共价连接的治疗剂。它们用于癌症和诸如白血病的增殖性疾病的 治疗中。急性髓细胞白血病(AML)是应用FTIs可能最受益的疾病之某些患者对FTEs治疗有反应而另一些患者却没有，这在许多治 疗方案中是事实。对不可能对其有反应的患者进行该治疗是不合适 的。因此，在药物应用前了解如何能预测一个患者对该治疗有反应以 便对无反应者不进行没必要的治疗和对那些对药物有最佳受益机会者 进行适当治疗和监测是有用的。另外，那些对治疗有反应者，可能有 不同程度的反应。用除FTIs之外的治疗剂进行治疗或治疗剂联合FTI 一起治疗可能对那些不会对FTIs起反应的或对单独FTIs的反应不尽 人意的患者有益。专利技术概述本专利技术是用FTI治疗白血病患者的一种方法。在一种这样的方法 中，分析患者的基因表达图以确定患者是否可能对FTI起反应并且如 果可能有反应则用FTI治疗患者。在本专利技术的另一方面，对用FTI治疗的白血病患者进行监测，分 析患者的基固表达图以确定患者是否对FTI有反应，并且如果它们可 能以合乎要求的方式进行反应，则用FTI治疗患者。在本专利技术的另一方面，如果基因表达图显示一种或多种提示FTI反应者的特别基因上调，治疗该患者。在本专利技术的另一方面，提示FTI反应者的基因表达图是那些相对 FTI非反应者而言显示至少1.5、 1.7或2倍差别的基因表达图。在本专利技术的另 一方面，如果基因表达图显示一种或更多种提示FTI 反应者的特别基因下调，治疗患者。在本专利技术的另一方面，如果基因表达图显示调节选自下文中表1 -3鉴别的基因组中的基因，则治疗患者。在本专利技术的另一方面，FTI是喹啉或喹啉衍生物。在本专利技术的另一方面，FTI是(B) -6-一4— (3-氯苯基)—1—甲基一 2 (1H)-喹啉酮)。用于实施这些方法的制品也是本专利技术的 一 个方面。该制品包括基 因表达图或固定于计算机可读介质上的它们的图像(representation )。 符合本专利技术的其他制品包括用于确定本专利技术基因表达图的核酸阵列。在本专利技术的另一方面，治疗白血病患者的方法包括给予FTI和 调节MAPK/ERK信号传递途径、TGFP、 WNT或凋亡途径的治疗 组合物。在本专利技术的另一方面，使用FTI和选自酪氨酸激酶抑制剂、MEK 激酶抑制剂、PI3K激酶抑制剂、MAP激酶抑制剂、凋亡调节剂及其 组合的治疗组合物治疗患者。在本专利技术的另一方面，分析白血病患者的基因表达图以确定患者 是否可能对FTI有反应和患者是否可能从FTI和另一种药物的组合受 益。然后用该组合治疗患者，或者如果患者不可能对FTI有反应，用 选自酪氨酸激酶抑制剂、MEK激酶抑制剂、PDK激酶抑制剂、MAP 激酶抑制剂、凋亡调节剂及其组合的药物治疗患者。附图简述图l是用于分析本专利技术基因表达图的基因表达方式的图示。 图2是MAPK/ERK途径的示意图。 图3是TGFp和Wnt途径的示意图' 图4是凋亡途径的示意图。详细说明本说明所指的治疗剂是FTIs。它们具有多种形式但共同具有阻碍 或减少与癌症和增殖性疾病有关的蛋白法尼基化的基本抑制功能。优 选是用于治疗诸如急性髓细胞白血病(AML)的白血病的FTIs。对 FTI起反应的患者是指用FTI治疗后骨髓中母细胞减少50%以上的患者。许多FTIs包括在本专利技术范畴内，并且包括那些描述于美国专利 Brown 等的 5976851 ;Anthony 等的 5972984;deSolms 的 5972966;Dinsmore等的5968965; Venet等的5968952; Venet等的 6187786; Venet等的6169096; Venet等的6037350;Angibaud等的 6177432;Graham等的5968578;Sebti等的5965539;Afonso等的 5958939; Anthony等的5939557;Commercon等的5936097; Anthony 等的5891889;Baudin等的5889053; Anthony等的5880140; deSolms 等的5872135; deSolms等的5869682;Baudoin等的5861529;Graham 等的5859015; Clerc等的5856439; Anthony等的5856326; Graham 等的5852010; Marsters等的5843941; Doll等的5807852; Dinsmore 等的5780492; Dong等的5773455; Kim等的5767274; Anthony等 的5756528; Baudoin等的5750567; Bishop等的5721236; Doll等的 5700806; Anthony等的5661161; Sebti等的5602098; Breslin等的 5585359; Ciccar酮等的5578629; Ciccar酮等的5534537; Marsters 等的5532359; Patel等的5523430; de Solms等的5504212; deSolms 等的5491164; Brown等的5420245; Graham等的5238922中的FTI。 以上每个专利被引入此文作为参考。优选非肽的、所谓的"小分子" 治疗剂。更优选的FTIs是喹啉或喹啉衍生物，诸如7_ (3-氯苯基)-9-[(4-氯苯基)-1H-咪峻-1-基甲基-2， 3-二氮-1H， 5H-苯并[ij喹嗪-5-酮，7- (3-氯苯基)-9-(4-氯苯基)-1H-咪峻-l-基甲基] —1，2-二氢-4H-p比咯并[3， 2， l-ij会啉-4-酮，8— 喹啉-4-酮，和8 —一 6 -(3-氯苯基)-2， 3-二氢-1H，5H-苯并[iJl喹嗪-5-酮。最优选的FTI是(B) -6-[氨基(4-氯苯基)(1-甲基-迈 —咪哇-5-基)甲基—4- (3 —氯苯基)-l-甲基-2 (1H) -全 啉酮)。本专利技术的一方面包括用FTI和其他治疗剂治疗白血病，本说明书 所指的治疗剂是那些对接受基于喹啉的FTIs治疗的白血病细胞的基 因表达分析过程中被阐明的生物学途径有影响的治疗剂。具有表达蛋白或肽的能力的核酸序列("基因")仅仅在基因组中 存在并不能决定蛋白或肽在指定细胞中是否表达。能够表达蛋白或肽 的指定基因是否表达并且能表达到何种程度，如果有的话，是由多种 复杂因素决定的。不考虑理解和测定这些因素的困难，测定基因表达 可以提供有关细胞对诸如加入药物或其它治疗剂的给定刺激的反应的 有用资料。可以在基因表达图中找到基因活化或灭活程度的相关指 标。使用本专利技术的基因表达图鉴定和治疗那些可能得益于给定治疗本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种通过分析ＦＴＩ存在时被差别调节的基因的表达来确定患者是否会对ＦＴＩ治疗有反应的方法。

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员：M拉波尼，
申请(专利权)人：奥索临床诊断有限公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]