N-甲基环丙沙星醛缩4-芳基氨基硫脲类衍生物及其制备方法和应用技术

本发明专利技术公开了一种N‑甲基环丙沙星醛缩4‑芳基氨基硫脲类衍生物，其化学结构通式如下所示：

【技术实现步骤摘要】
N-甲基环丙沙星醛缩4-芳基氨基硫脲类衍生物及其制备方法和应用
本专利技术属于新药发现与创新药物合成
，具体涉及一种N-甲基环丙沙星醛缩4-芳基氨基硫脲类衍生物、其制备方法，以及其在抗肿瘤药物中的应用。
技术介绍
新药创新起源于先导物的发现，而基于优势药效团骨架的拼合构建先导物分子是最经济和有效的策略。由醛或酮与氨基硫脲类构建的缩氨基硫脲类衍生物因其与大分子或金属离子易产生配合物或螯合作用而表现出广泛的药理活性备受关注。然而，构建缩氨基硫脲分子的醛或酮多为常见的苯类或杂环芳香类的醛和酮，而对喹啉醛，尤其是氟喹啉酮醛类形成的缩氨基硫脲类目前尚未见报道。另一方面，喹啉优势药效团骨架不仅是重要天然产物生物碱，如奎宁和喜树碱类的重要结构单元，也是抗菌氟喹诺酮类药物的药效团骨架。同时，氟喹诺酮类药物因有亲水性的哌嗪基存在而增大其水溶性，提高生物利用度。尤其是氟喹诺酮类药物的作用靶点—拓扑异构酶(TOPO)也是抗肿瘤药物的重要作用靶点，可将其抗菌活性转化为抗肿瘤活性。为此，将氟喹诺酮C-3羧基转化为甲酰基形成相应的氟喹诺酮C-3醛，然后与氨基硫脲类缩合，进而实现喹啉骨架与缩氨基硫脲药效团间的拼合，以期达到不同结构药效团间的活性叠加，从中发现具有抗肿瘤活性的氟喹诺酮候选化合物。
技术实现思路
为此，本专利技术的目的是提供一种N-甲基环丙沙星醛缩4-芳基氨基硫脲类类衍生物，其具有抗肿瘤的作用和功效，同时提供了N-甲基环丙沙星醛缩4-芳基氨基硫脲类衍生物的制备方法。为了实现以上目的，本专利技术所采用的技术方案是：N-甲基环丙沙星醛缩4-芳基氨基硫脲类衍生物，其化学结构通式如式Ⅰ所示：其中，取代基Ar为苯环、取代苯环、吡啶环、呋喃环或噻吩环。上述的N-甲基环丙沙星醛缩4-芳基氨基硫脲类衍生物，其结构式具体如下所示：本专利技术所述N-甲基环丙沙星醛缩4-芳基氨基硫脲类衍生物的制备方法，以式II所示的N-甲基环丙沙星为原料制备而成；具体制备步骤如下：1)将式II所示的N-甲基环丙沙星与水合肼发生肼解反应制得式III所示的N-甲基环丙沙星酰肼；2)将式III所示的N-甲基环丙沙星酰肼与铁氰化钾在氯仿的氨水碱性介质中常温氧化反应8～12小时，分出有机层，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，制得式IV所示的中间体N-甲基环丙沙星醛粗品，直接用于下步反应。3)将式V所示的芳香胺类与二硫化碳缩合为式VI所示的芳氨基二硫代甲酸铵，再与氯乙酸钠缩合得到式VII所示的S-羧甲基芳氨基二硫代甲酸酯钠盐，然后与水合肼发生取代反应，经后处理可得式VIII所示的4-芳氨基硫脲类衍生物。具体操作步骤可参考文献(侯林艳，含氮杂环芳基缩氨基硫脲的合成及抗菌活性，硕士学位论文，河北大学，2011年.)的方法。4)将式IV所示N-甲基环丙沙星醛粗品与式VIII所示的4-芳氨基硫脲类衍生物在无水乙醇回流发生缩合反应，待反应完全后经处理即可制得式I所示的N-甲基环丙沙星醛缩4-芳基氨基硫脲类衍生物；其中，取代基Ar为苯环、取代苯环、吡啶环、呋喃环或噻吩环。式I所示的N-甲基环丙沙星醛缩4-芳基氨基硫脲类衍生物的通用合成制备步骤为：将式IV所示的N-甲基环丙沙星醛粗品和式VIII所示的4-芳基氨基硫脲类衍生物在无水乙醇中回流反应。反应结束，过滤并收集产生的固体，依次用无水乙醇和蒸馏水洗涤，干燥。粗品用DMF-乙醇混合溶剂重结晶，得式I淡黄色结晶物。作为进一步的改进，制备式I的过程中，回流反应所用的溶剂除了无水乙醇外，还可以选择甲醇、正丙醇、异丙醇、异丁醇和正丁醇中的至少一种，其中优选无水乙醇。上述N-甲基环丙沙星醛缩4-芳基氨基硫脲类衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用。具体的，所述抗肿瘤药物为治疗肝癌、胰腺癌或白血病药物。和现有技术相比，本专利技术的有益效果：本专利技术N-甲基环丙沙星醛缩4-芳基氨基硫脲类衍生物基于药效团的拼合理性药物分子设计原理，将氟喹诺酮、亚胺席夫碱及硫脲等三种不同药效团间的有效组合，进而设计了N-甲基环丙沙星醛缩4-芳基氨基硫脲类衍生物，实现了不同结构药效团的互补和活性的叠加，从而达到了增效降毒的效果，可作为全新结构的抗肿瘤药物开发。具体实施方式下面通过具体实施例对本专利技术的技术方案进行详细说明。下述实施例中，所用式IV所示的N-甲基环丙沙星醛粗品，具体经下述步骤获得：1)将式II所示的N-甲基环丙沙星与水合肼发生肼解反应制得式III所示的N-甲基环丙沙星酰肼；具体操作步骤可参考文献(杨勇.喹诺酮C-3[1，3，4]三唑硫醚及衍生物的合成和抗肿瘤活性研究。硕士论文，河南大学，2011年)的方法。2)将式III所示的N-甲基环丙沙星酰肼与铁氰化钾在氯仿的氨水碱性介质中常温氧化反应8～12小时，分出有机层，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，制得式IV所示的中间体N-甲基环丙沙星醛粗品，直接用于下步反应。具体操作步骤为：将10.0g(29.0mmol)N-甲基环丙沙星酰肼悬浮于200毫升氯仿与20毫升浓氨水(浓度22-25％)的混合溶液中，常温下慢慢滴加含铁氰化钾(38.0g，115.0mmol)的水溶液120毫升，常温搅拌反应至原料消失(TLC检测，V氯仿：V甲醇＝5:1)。分出有机层，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，得式IV所示的N-甲基环丙沙星醛粗品，备用。下述实施例中，所用式VIII所示的4-芳氨基硫脲类衍生物，具体经下述步骤获得：将式V所示的芳香胺类与二硫化碳缩合为式VI所示的芳氨基二硫代甲酸铵，再与氯乙酸钠缩合得到式VII所示的S-羧甲基芳氨基二硫代甲酸酯钠盐，然后与水合肼发生取代反应，经后处理可得式VIII所示的4-芳氨基硫脲类衍生物。具体操作步骤可参考文献(侯林艳，含氮杂环芳基缩氨基硫脲的合成及抗菌活性，硕士学位论文，河北大学，2011年)的方法。实施例11-环丙基-6-氟-7-(4-甲基-哌嗪-1-基)-喹啉-4(1H)-酮-3-醛缩4-苯氨基硫脲(I-1)，其化学结构式为：即式I中的Ar为苯环。该化合物的制备方法为：式IV所示的N-甲基环丙沙星醛粗品(1.0g)溶于无水乙醇(30毫升)，加入式VIII所示的4-苯基氨基硫脲(0.6g,3.6mmol)，回流反应10小时，趁热过滤，固体依次用乙醇洗涤2次，蒸馏水洗涤2次，干燥，用DMF-乙醇(V:V＝5:3)混合溶剂重结晶，得淡黄色结晶物式(I-1)，得产品0.63g，m.p.>250℃。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：11.74(s,1H,CH＝N),10.08(s,1H,NH),8.76(s,1H,2-H),8.44(s,1H，NH)，7.78～7.16(m,7H,Ph-H、5-Hand8-H),3.69(m,2H，1-N-CH)，3.25(t,4H，piperazine-H)，2.55(t,4H，piperazine-H),2.26(s,3H，N-CH3)，1.29～1.15(m,4H，CH2CH2)；MS(m/z)：Calcd.forC25H27FN6OS：478.60[M]+；Found：479[M+H]+。实施例21-环丙基-6-氟-7-(4-甲基-哌嗪-1-基)-喹啉-4(1H)-酮-3-醛缩4-(4-甲基苯基)氨基硫脲本文档来自技高网...

【技术保护点】
N‑甲基环丙沙星醛缩4‑芳基氨基硫脲类衍生物，其特征在于，具有如下式Ⅰ所示的结构通式：

【技术特征摘要】
1.N-甲基环丙沙星醛缩4-芳基氨基硫脲类衍生物，其特征在于，具有如下式Ⅰ所示的结构通式：式Ⅰ其中，取代基Ar为苯环、取代苯环、吡啶环、呋喃环或噻吩环。2.根据权利要求1所述的N-甲基环丙沙星醛缩4-芳基氨基硫脲类衍生物，其特征在于，具体为以下结构的化合物：或或或或或或或或或或。3.权利要求1或2所述N-甲基环丙沙星醛缩4-芳基氨基硫脲类衍生物的制备方法，其特征在于，具体包括如下步骤：（1）以式II所示的N-甲基环丙沙星为原料，经肼解反应制得式III所示的N-甲基环丙沙星酰肼；式II式III（2）将式III所示的N-甲基环丙沙星酰肼用铁氰化钾在氯仿的氨水介质中发生氧化反应，反应结束后，经后处理可得式IV所示的N-甲基环丙沙星醛；式IV（3）将式V所示的芳香胺类与二硫化碳缩合为式VI所示的芳氨基二硫代甲酸铵，与氯乙酸钠缩合得到式...

【专利技术属性】
技术研发人员：胡国强，郝东山，张杨，李书平，宋丽丽，
申请(专利权)人：郑州工业应用技术学院，
类型：发明
国别省市：河南,41