环丙沙星注射液的制备方法技术

本发明专利技术提供了一种氟喹酮类抗菌药环丙沙星注射液的制备方法。它直接以盐酸环丙沙星为原料，与乳酸钠在注射水中反应生成乳酸环丙沙星，经调节等渗和溶液ｐＨ值后，用注射用水稀释至规定浓度，再经灭菌过滤、充惰性气体，置换出瓶内空气、密封等常规处理，制得符合药典规定质量标准的环丙沙星注射液。本发明专利技术方法具有工艺简便、无环境污染、成本低等优点。（*该技术在2015年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种氟喹酮类抗菌药，属于药物制剂领域。环丙沙星最早由德国Bayer公司于1983年研制成功， 其盐酸盐，即盐酸环丙沙星结构式为； 分子式C17H18FN3O3·HCl·H2O分子量385.82环丙沙星的片剂，系由环丙沙星的盐酸盐为原料制成，而其注射液，多由环丙沙星的乳酸盐制成。由于盐酸环丙沙星的水溶液长期放置不稳定，对血管还有刺激作用，所以环丙沙星注射液不能以环丙沙星盐酸盐的形式存在。据Ger333719号专利报导，环丙沙星注射液的制备可由环丙沙星的乳酸盐溶于水，调等渗和PH制成，也可由环丙沙星(称Base体)与乳酸在溶液中反应生成。目前国外上市产品(悉复欣)系由环丙沙星乳酸盐溶水制成，其处方为环丙沙星乳酸盐(相当环丙沙星)200mg氯化钠 0.9％乳酸(调PH) 适量注射用水 100ml中国药典规定，制备药物制剂所使用的原料和辅料必须是卫生行政部门注册品种，并有其被认定的产品质量控制标准，否则不得在制剂处方中使用。上述提到的环丙沙星(称Base体)尚未在我国进行药品注册，它仅为制造环丙沙星盐酸盐(已注册)的一个中间体，不能在处方中直接应用，因此，国内环丙沙星注射液的制备参照了国外上市产品的处方，用乳酸环丙沙星(已注册)为原料。为获取乳酸环丙沙星，国内环丙沙星注射液生产厂，需将盐酸环丙沙星经化学反应进行转换，这不仅要增加一定数量的反应设备，而且要耗用大量的碱和有机溶媒，造成环丙沙星注射液成本偏高，生产工艺繁琐。本专利技术的目的是提供一种直接由盐酸环丙沙星和乳酸钠为原料制成乳酸环丙沙星之注射液的方法，该方法工艺简便，无环境污染，成本低，有效克服了现有技术存在的工艺操作繁琐、成本高等缺点。本专利技术的目的是这样实现的以盐酸环丙沙星、乳酸钠为原料，首先将乳酸钠溶液稀释在注射用水中，搅拌下加入盐酸环丙沙星，使其充分溶解后，加入常规量等渗调节剂—氯化钠，再用酸性调节剂—乳酸调PH至3.5—4.5，用注射水将其稀释至规定浓度，进行灭菌过滤、灌瓶，充入情性气体氮气，置换出瓶内空气，密封后，即得符合标准的环丙沙星注射液。也可将反应溶液经常规过滤，密封加热再灭菌处理。所用原料环丙沙星盐酸盐与乳酸钠的克分子比为1∶(1—1.05)。常用的等渗调节剂，除氯化钠而外，还可以采用无水或有水葡萄糖、山梨醇、甘露醇，其常规用量一般使注射液满足以下含量要求即可选用氯化钠为等渗调节剂，注射液中含氯化钠0.9％；选用无水葡萄糖为等渗调节剂，注射液中含无水葡萄糖5％；选用含水葡萄糖为等渗调节剂，注射液中含带水葡萄糖5.5％；选用山梨醇为等渗调节剂，注射液中含山梨醇5.6％；选用甘露醇为等渗调节剂，注射液中含甘露醇5％。常用的酸性调节剂，除乳酸而外，尚可选用谷氨酸、天门冬氨酸、枸橡酸、苹果酸、抗坏血酸、丁二酸、酒石酸、醋酸、硼酸、盐酸等有机酸和无机酸，其用量以控制注射液PH3.5—4.5为限。本专利技术中，盐酸环丙沙星与乳酸钠在水中反应生成乳酸环丙沙星，同时产生的氯化钠在溶液中参与了等渗调节作用。采用本专利技术方法制备的以氯化钠为等渗调节剂的环丙沙星注射液与印度进口的环丙沙星注射液进行了化学成份的鉴别分析，均呈相同鉴别反应。经紫外光谱分析和二极管陈列检测器三维图谱测定，二者图谱相一致。表明采用本专利技术方法制备的环丙沙星注射液与用乳酸环丙沙星直接溶于注射用水中所得的注射液，虽然起始原料不同，但最终制得的注射液成份是相同的。检测结果见附图。附图说明图1印度产环丙沙星注射液的紫外光谱图。图2东北制药总厂研制的环丙沙星注射液紫外光谱图。图3I—II为HP1040A二极管陈列检测器检测的印度进口产品环丙沙星(悉复欣)注射液图谱。图4I—II为HP1040A二极管陈列检测器检测的东北制药总厂环丙沙星注射液图谱。图5I—VII为HP1040A二极管陈列检测器检测的印度进口产品环丙沙星(悉复欣)注射液图谱。图6I—VII为HP1040A二极管陈列检测器检测的东北制药总厂环丙沙星注射液图谱。图7I—IV为HP1040A二极管陈列检测器检测的印度进口产品环丙沙星(悉复欣)注射液图谱。图8I—IV为HP1040A二极管陈列检测器检测的东北制药总厂环丙沙星注射液图谱。对采用本专利技术方法制得的注射液，分别进行了溶血性试验和过敏性试验，并进行了长期稳定性考查和急性毒性试验，试验结果表明，该方法制得的注射液不含过敏物质，无溶血现象，稳定性好，无毒安全，临床应用疗效确切。采用本专利技术方法制备环丙沙星注射液同采用预先需将盐酸环丙沙星转化成乳酸环丙沙星，再制成环丙沙星注射液的方法相比，不仅节省了化工设备，而且节约了大量有机溶媒，避免了有机溶媒对环境的污染，同时减少了转化过程中乳酸环丙沙星转化率的损失，使其成本降低30％左右，而且操作大为简便。为了进一步理解本专利技术，请参见下列实施方式；实施方法1将100mg70％浓度的乳酸钠溶液稀释于80ml注射用水中，搅拌下加入盐酸环丙沙星233mg，全溶后加入865mg氯化钠调等渗，用乳酸调其PH至3.5—4.5，再以注射用水将其稀释至100ml，浓度为0.2％，进行灭菌过滤、灌瓶，充入氮气，置换出瓶内空气密封。其处方为盐酸环丙沙星233mg(相当于200mg环丙沙星)乳酸钠100mg(70％)氯化钠865mq乳酸 适量注射用水 100ml。实施方法2将50mg70％浓度的乳酸钠溶液稀释于8ml注射用水中，搅拌下加入盐酸环丙沙星116.5mg，全溶后加入72.5mg氯化钠调等渗，用乳酸调其PH至3.5—4.5，再以注射用水将其稀释至10ml，浓度为1％，进行灭菌过滤、灌瓶，充入氮气，置换出瓶内空气密封。其处方为盐酸环丙沙星116.5mg(相当于100mg环丙沙星)乳酸钠(70％)50mg氯化钠 72.5mg乳酸适量注射用水10ml。实施方法3将105mg70％浓度的乳酸钠溶液稀释于80ml注射用水中，搅拌下加入盐酸环丙沙星233mg，全溶后加入865mg氯化钠调等渗，用乳酸调其PH至3.5—4.5，再以注射用水将其稀释至100ml，浓度为0.2％，进行灭菌过滤、灌瓶，充入氮气，置换出瓶内空气密封。其处方为盐酸环丙沙星 233mg乳酸钠(70％) 105mg氯化钠 865mg乳酸 适量注射用水 100ml。实施方法4将100mg70％浓度的乳酸钠溶液稀释于80ml注射用水中，搅拌下加入盐酸环丙沙星233mg，全溶后加入无水葡萄糖5000mg，继续搅拌至全溶，加乳酸调其PH至3.5—4.5，再以注射用水将其稀释至100ml，浓度为0.2％，进行灭菌过滤、灌瓶，充入氮气，置换出瓶内空气密封。其处方为盐酸环丙沙星233mg乳酸钠 100mg(70％)无水葡萄糖 5000mg乳酸适量注射用水100ml。实施方法5上例中，无水葡萄糖改为用甘露醇，其余操作同上。其处方为盐酸环丙沙星 233mg乳酸钠(70％) 105mg甘露醇 5000mg乳酸 适量注射用水 100ml。实施方法6操作同实施方法4，其中葡萄糖改为山梨醇。其处方为盐酸环丙沙星 233mg乳酸钠(70％) 100mg甘露醇 5600mg乳酸 适量注射用水 100ml。实施方法7操作同实施方法1，酸调节剂改用天门冬氨酸。其处方为盐酸环丙沙星 233mg乳酸本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种环丙沙星注射液的制备方法，其特征是：以盐酸环丙沙星和乳酸钠为原料，首先将乳酸钠溶液稀释在注射用水中，搅拌下加入盐酸环丙沙星，使其充分溶解后，加入常规量等渗调节剂－氯化钠，再用酸性调节剂－乳酸调ＰＨ至３．５－４．５、用注射水将其稀释至规定浓度，进行灭菌过滤、灌瓶，充入惰性气体氮气，置换出瓶内空气，密封后，即得符合标准的环丙沙星注射液；也可将反应溶液经常规过滤，密封加热再灭菌处理；所用原料环丙沙星盐酸盐与乳酸钠的克分子比为１∶（１－１．０５）。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：孔庆慧，李玉琛，张桂玲，李冬梅，
申请(专利权)人：东北制药总厂，
类型：发明
国别省市：21[中国|辽宁]