本发明专利技术公开了以右式（Ⅰ）表示的化合物或其药理学可接受的盐。还公开了所述化合物或盐作为药物产品的用途。（在该式中，Ａｒ↓［１］表示可以被Ｃ１－６烷基取代的咪唑基；Ａｒ↓［２］表示可以被Ｃ１－６烷氧基取代的苯基；Ｘ↓［１］表示单键；Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］分别表示可以被取代基如５－至１４－元芳族杂环基团取代的Ｃ↓［１－６］烷基等；Ｒ↑［３］表示氢原子等）。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及药物，更具体而言，涉及淀粉样蛋白-P(下文称为AP)生成 抑制剂，其可有效治疗由A(3引起的神经变性疾病如阿尔茨海默病或唐氏综 合征。
技术介绍
阿尔茨海默病是一种以神经元变性和损失以及老年斑形成和神经元纤 维变性为特征的疾病。目前，阿尔茨海默病仅使用以乙酰胆碱酯酶抑制剂 为典型代表的症状改善药来进行对症治疗，尚未开发出抑制该疾病进展的 基础疗法。为了创建阿尔茨海默病的基础疗法，必须开发控制病状发病原 因的方法。据信，作为淀粉样前体蛋白(下文称为APP)代谢物的AP-蛋白在很大程 度上参与神经元的变性和损失以及痴呆的症状发作(例如参见非专利文献l 和2)。 A(3-蛋白具有作为主要组分的包含40个氨基酸的AP40和在C-末端增 加两个氨基酸的A|342。已知A^40和A(342具有高凝聚性(例如参见非专利文 献3)，并且是老年斑的主要组分(例如参见非专利文献3、 4和5)。此外，已 知A(340和A卩42由于APP和早老素基因的突变而增多，这在家族性阿尔茨海 默病中可观察到(例如参见非专利文献6、 7和8)。因此，预计减少AP40和 Ap42生成的化合物可作为阿尔茨海默病的*抑制剂或预防剂。AP是由(3-分泌酶和？分泌酶依次裂解APP而产生的。因此，已经进行 了获得y-分泌酶和(3-分泌酶抑制剂以减少A(3生成的尝试。 一些已知的这些 分泌酶的抑制剂有例如肽类和肽拟似物如L-685，458(例如参见非专利文献 9)和LY-411575(例如参见非专利文献10、 11和12)。非专利文献l: Klein WL及其他七人，受阿尔茨海默病影响的脑存在寡聚AP配体(ADDL)提示了可逆性的记忆丧失的分子基础(Alzheimer，s disease-affected brain: Presence of oligomeric A(3 Ligands (ADDLs) suggests a molecular basis for reversible memory Loss), iVoce<//wg A^aftVwia/ 爿c"flfe附^ tASA 2003年9月2日；100(18)，第10417-10422页。非专利文献2: NitschRM及其他十六人，抗P淀粉样蛋白的抗体减緩了 阿尔茨海默病中的认知减退(Antibodies against P隱amyloid slow cognitive decline in Alzheimer's disease), yVe歸w， 2003年5月22日；38，第547-554页。非专利文献3: Jarrett JT及其他二人，P淀粉样蛋白的氣基末端对于淀 粉样蛋白形成的开始很关键对于阿尔茨海默病发病机理的暗示(The carboxy terminus of the P amyloid protein is critical for the seeding of amyloid formation: Implications for the pathogenesis of Alzheimer's disease),祝oc&附/对o;， 1993， 32(18)，第4693-4697页。非专利文献4: Glennerg GG及其他一人，阿尔茨海默病新的脑血管 淀粉样蛋白的纯化和鉴定的最初报道(Alzheimer，s disease: initial report of the purification and characterization of a novel cerebrovascular amyloid protein), 5/oc/re附i'ca/朋d 6—/r戸'ai/ ,&yefl"c/r c0附附wi/ca^/o附，1984年5月 16日，120(3)，第885-890页。非专利文献5: Masters CL及其他五人，阿尔茨海默病和唐氏综合征中 的？定粉才羊蛋白斑块核心蛋白(Amyloid plaque core protein in Alzheimer disease and Down syndrome),尸fw^Vig jYfl,/owa/Jowjfe附y < /iSWe"ce f/5L4， 1985年6月，82(12)，第4245-4249页。非专利文献6: Gouras GK及其他十一人，人脑的神经元内A(342蓄积 (Intraneuronal A卩42 accumulation in human brain), J膨Wc朋/ow"fl/ 尸fl^io/ogj;, 2000年1月，156(1),第15-20页。非专利文献7: ScheunerD及其他二十人，与家族性阿尔茨海默病相关 的早老素1和2及APP的突变在体内增加类似于阿尔茨海默病的老年斑中的 分泌性的淀粉样P蛋白(Secreted amyloid卩-protein similar to that in the senile plaques of Alzheimer's disease is increased in vivo by the presenilin 1and 2 and APP mutations linked to familial Alzheimer's disease), 7Va/"re MM/d"e， 1996年8月，2(8)，第864-870页。非专利文献8: Forman MS及其他四人，瑞典突变淀粉样前体蛋白对神 经元和非神经元细胞中P淀粉样蛋白蓄积和分泌的差异作用(Differential effects of the Swedish mutant amyloid precursor protein on (3-amyloid accumulation and secretion in neurons and nonneuronal cells), /oMrwa/ C&附/Wo;， 1997年12月19日，272(51)，第32247-32253页。非专利文献9: Shearman MS及其他九人，L-685，458(—种天冬氨酰蛋 白酶过渡态拟似物)是淀粉样P蛋白前体y-分泌酶活性的有效抑制剂 (L-685，458， an Aspartyl Protease Transition State Mimic, Is a Potent Inhibitor of Amyloid P-Protein Precursor y-Secretase Activity), 5iV c/^附/勿，2000年8月1日，39(30)，第8698-8704页。非专利文献10: Shearman MS及其他六人，催化位点定向的？分泌酶 复合物抑制剂不能在药理学上区分Notch S3和P-APP裂解(Catalytic Site-Directed y-Secretase Complex Inhibitors Do Not Discriminate Pharmacologically betweeen Notch S3 and (3曙APP Clevages)， J /0cAe附ZW/7， 2003年6月24日，42(24)本文档来自技高网...
【技术保护点】
式（Ⅰ）表示的化合物： ［式１］ ＊＊＊ （Ⅰ） 或其药理学可接受的盐， 其中Ａｒ↓［１］表示咪唑基或三唑基，其可以被１至３个选自下面所示的取代基组Ａ１的取代基取代； Ａｒ↓［２］表示吡啶基或苯基，其可以被１ 至３个选自下面所示的取代基组Ａ２的取代基取代； Ｘ↓［１］表示单键、可以被１至３个选自下面所示的取代基组Ａ３的取代基取代的Ｃ１－６亚烷基或可以被１至３个选自下面所示的取代基组Ａ３的取代基取代的Ｃ２－６亚链烯基； （１）Ｒ↑［１］ 和Ｒ↑［２］相同或不同并且各自表示选自下面所示的取代基组Ａ４的基团；或者 （２）Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］与它们所键合的氮原子一起形成可以被１至４个选自取代基组Ａ４的取代基取代且由式（Ⅱ）表示的５－至１１－元杂环基团： ［式２］ ＊＊＊ （Ⅱ） 其中Ｙ↓［１］表示（１）－ＮＨ－，（２）－Ｏ－，（３）－Ｓ－，（４）－ＳＯ－，（５）－ＳＯ↓［２］－，（６）－ＣＨ↓［２］－，（７）－ＣＯ－，（８）－ＣＯＮＨ－，（９）－ＮＨＣＯ－，（１０）－ＣＲ↑［５］＝ＣＲ↑ ［６］－（其中Ｒ↑［５］和Ｒ↑［６］相同或不同并且各自表示选自下面所示的取代基组Ａ４的取代基），（１１）单键或（１２）＞Ｃ＝ＣＲ↑［１３］Ｒ↑［１４］（其中Ｒ↑［１３］和Ｒ↑［１４］相同或不同并且各自表示选自下面所示的取代基组Ａ４的取代基）；和 ｍ↓［ａ］和ｍ↓［ｂ］各自表示０至４的整数；和 Ｒ↑［３］表示选自下面所示的取代基组Ａ４的基团，或者 与－Ｎ－ＣＯ－Ｎ－Ｒ↑［２］一起表示５－至８－元环基团； 取代基组Ａ１：（１）氢原子，（２）卤素原子和（３） Ｃ１－６烷基（其中该Ｃ１－６烷基可以被１至３个选自卤素原子、羟基、氰基、Ｃ１－６烷氧基、Ｃ３－８环烷基和Ｃ１－６烷基羰基的取代基取代）； 取代基组Ａ２：（１）氢原子，（２）卤素原子，（３）氰基和（４）Ｃ１－６烷氧基（其中该Ｃ１－６烷氧 基可以被１至３个选自卤素原子、氰基、Ｃ１－６烷氧基、Ｃ２－６链烯基、Ｃ２－６炔基和Ｃ３－８环烷基的取代基取代）； 取代基组Ａ３：（１）氢原子和（２）Ｃ１－６烷基（其中该Ｃ１－６烷基可以被１至３个选自下组的取代基取代：甲酰基、卤素原子、 羟基、具有保护基的羟基、氰基、Ｃ２－６链烯基、Ｃ２－６炔基、Ｃ３－８环烷基、Ｃ１－６烷氧基、Ｃ１－６烷硫基、Ｃ１－６烷基亚磺酰...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：木村祯治，川野弘毅，土井江梨子，北泽则孝，宫川武彦，佐藤信明，金子敏彦，慎光玉，伊藤康一，高石守，佐佐木健雄，萩原博昭，
申请(专利权)人：卫材RD管理有限公司，
类型：发明
国别省市：JP[日本]
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