甘草次酸-30-酰胺类衍生物及其用途制造技术

本发明专利技术涉及具有防止和治疗炎症、过敏、感染等疾病的药物化合物（Ⅰ）及其制备方法和用途。其中Ｒ↓［１］、Ｒ↓［２，３］的定义同说明书的定义。本发明专利技术同时公开了包含作为拟肾上腺皮质激素的活性成分Ⅰ的化合物或其药学上可接受的盐以及一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂组成的药物组合物。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属拟肾上腺皮质激素类药物领域，涉及了具有抗炎、抗过敏、保肝和抗病毒的甘草次酸-30-酰胺类衍生物，及其制备方法和含有它们的药物制剂。
技术介绍
豆科植物甘草(GLycyrrhiza)是一味重要的传统中药，《伤寒论》的110个处方中有74个处方用它。中医理论认为甘草性平味甘，具有和中缓急、润肺、解毒、祛痰、止咳、通经脉、利气血、调和诸药等功效，为临床广泛应用。甘草次酸(glycyrrhetic acid，GTA)是豆科植物甘草的活性物质甘草酸(glycyrrhizic acid，GA)去糖苷基后的产物，甘草酸在体内也是转变为甘草次酸而发挥作用。因此，可以说甘草类中的活性成分甘草酸及甘草次酸在我国的应用历史已经超过2000年，具有良好的临床应用基础。现代研究表明甘草次酸具有抗炎、抗溃疡、抗病毒(肝炎病毒、艾滋病毒等)、降血脂、防治肿瘤、促进胰岛素吸收等多方面作用。甘草酸和甘草次酸在临床上常用作抗炎、镇痛和抗过敏、抗溃疡、抗病毒、提高机体免疫力、保肝等诸多方面治疗。详细论述参见“甘草次酸及其衍生物药理作用研究进展.”中国药理学通报，1997，13(2)111～114。“甘草次酸及其衍生物近年来研究状况”农垦医学，2004，26(4)304。“甘草次酸及其衍生物的研究现状和展望”中医药学报1998，1，23。目前，甘草酸类的注射制剂大量应用于肝炎的治疗，甘草次酸衍生物的铝盐曾在欧洲和我国作为抗胃溃疡治疗药物，甘草次酸注射剂作为拟肾上腺皮质激素及促肾上腺，可代替去氧皮质酮用于阿狄森病的治疗。甘草次酸作用广泛，临床基础很好是衍生物改造的良好的先导化合物。但是，由于甘草次酸的结构与肾上腺皮质激素有一定的类似之处，临床上大量使用时常伴有激素类药物的副作用，如类醛固酮增多症等，可以引起钠潴留、钾排泄量增加，从而导致水肿、高血压、低血钾等一系列的副作用。详细论述参见梁庆，甘草酸引起的假醛固酮过多症.中草药通讯，1979，645～46。Wu P，Zhang Y，Liu Y.Effects ofglycyrrhizin on production of vascular aldosterone and corticosterone.Horm-Res，1999，51(4)189～192.的报道。另外甘草次酸还有明显理化性质和结构上的不足，导致溶解性差，吸收差，给药物制剂及治疗上带来不便。
技术实现思路
本专利技术的一个目的是在克服上述现有技术的缺点和不足，寻找活性更好，理化性质更适合制剂的化合物。本专利技术的另一个目的是提供了具有通式I的化合物或其药学上可接受的盐。本专利技术的再一个目的是提供了包含通式I系列化合物或其药理上可接受的盐作为有效成分的在肾上腺皮质激素替代中的应用，如抗炎、抗过敏等等，还可以作为保肝和抗病毒等药物方面的应用。本专利技术的还一个目的是提供了包含通式I系列化合物或其药学上可接受的盐以及一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂组成的药物制剂。现结合本专利技术的目的对本专利技术逐一加以描述1、本专利所涉及的化合物 R1为卤素、-OH、-OR1’、-OCOR1’、-OCOCH2CH2COOH、-OCOCH2CH2COOR1’、-NH2、-NHR1’、-N(R1’)2、-NHCOR1’、-O(CH2)1-3COOH，-O(CH2)1-3COOR1’；其中R1’为C1-C5烷基；R2为①-H；②-CH2R2’；R2’为卤素、羟基、腈基、羧基、C1-C8烷氧基、C1-C5烷基或卤素取代的C1-C5烷基；③苯基，被卤素、羟基、腈基、羧基、氨基、硝基、C1-C8烷氧基、C1-C8酰基单取代或多取代的苯基；④被硫、氧、氮杂原子取代的五元、六元杂环，或含卤素，羟基，腈基，羧基，氨基，硝基，C1-C8烷氧基，C1-C8酰基单取代或多取代的五元、六元杂环；X为CH2或C＝O；18位的氢可以是R或S立体异构。具有代表性的化合物有 2、新型衍生物的合成方法2.1母核部分的合成方法母核部分的改造主要包括11位的酮的还原，3位羟基的改造，和30位羧基的改造。 2.2侧链的合成方法 其中，R’代表了权利要求中的相应位置上的各种取代基。Y1、Y2、Y3代表了C、O、N、S，或它们的组合。2.3生成目标化合物 其中，R3为-Cl或-OCH2CH3。R2如权利要求所定义的相应的化合物；X为CH2或C＝O。2.4部分目标化合物的衍生物 其中，R’代表了权利要求中的相应位置上的各种取代基；R2如权利要求所定义的相应的化合物。X为CH2或C＝O3、本专利技术所述包含的系列化合物(I)或其药理上可接受的盐。根据不同衍生物可以含有羧基或胺基，羧基可与碱性物质(如碱金属或碱土金属的氢氧化物、碳酸盐和碳酸氢盐)反应，它们包括，但不限于氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化钙，碳酸钠等形成药学上可接受的盐，如相应的钠盐，钾盐或钙盐等等。也可采用无毒的有机碱如甲胺、三乙胺、葡甲胺等生成盐；胺基可以与各种无机酸(如，盐酸、硫酸、硝酸、磷酸等，但不仅限于此)或有机酸(甲酸、乙酸、柠檬酸、草酸、富马酸、马来酸、氨基酸等等，但不仅限于此)生成盐。这些衍生物或其盐都可以作为有效成分在肾上腺皮质激素替代药物中应用，如抗炎、抗过敏等等，还可以作为保肝和抗病毒等药物方面的应用。4、本专利技术所述包含的系列化合物(I)或其药理上可接受的盐，可以以一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂制备成各种药物组合物，包括各种固体口服制剂、液体口服制剂、注射剂等。当口服给药时，组合物可配制成片剂、分散片、糖衣剂、颗粒剂、干粉剂、溶液剂或胶囊。为制备口服药物组合物可采用乳糖或淀粉做载体，明胶，羧甲基纤维素钠，甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮等是合适的结合剂或成颗剂。作为崩解剂可选用淀粉或微晶纤维素，常以滑石粉，胶体硅胶，硬脂酸甘油酯，硬脂酸钙或镁等作为合适的抗粘合剂和润滑剂。例如，可通过压制湿颗粒来制备片剂。活性成分与载体以及选择性的与一份崩解添加剂组成混合物，该混合物与粘合剂的含水溶液，醇性或含水醇性溶液在合适的设备中进行颗粒化，干燥颗粒随后加入其它的崩解剂，润滑剂和抗粘剂将此混合物压片。本专利技术的系列化合物还可以注射剂形式给药，虽然剂量依治疗对象、给药方式、症状及其它因素而改变。当非肠道给药时，本专利技术的组合物被制成注射制剂。本专利技术的化合物在相当宽的剂量范围内是有效的。例如每天服用的剂量可在每公斤体重大约0.1mg-500mg的范围内。在成人的治疗中，剂量范围最好是在1mg/kg--50mg/kg，一次或几次服用。实际服用化合物的剂量应该由医生根据有关的情况来决定，这些情况包括被治疗者的身体状态，选者的给药途径、年龄、体重、患者对药物的个体反应，患者症状的严重程度等等，因此上述剂量范围并不是以任何方式限制本专利技术的范围。本专利技术的甘草次酸-30-酰胺类衍生物具有溶解性好，吸收度高的特点，给药物制剂及治疗上带来极大的便利。5、生物活性测定在此，为了表明目标化合物的实用性，下面给出本专利技术几个具有较高抗炎活性的典型实施例的药理实验数据。仪器电子天平北京赛德利斯仪器系统有限公司产品。紫外分光光度仪岛津生产。动物健康ICR种小鼠，雌雄各半，体重18～20g，由北京维通利本文档来自技高网...

【技术保护点】
具有通式Ⅰ的化合物或其药学上可接受的盐：＊＊＊（Ⅰ）其中，Ｒ↓［１］为卤素、－ＯＨ、－ＯＲ↓［１］’、－ＯＣＯＲ↓［１］’、－ＯＣＯＣＨ↓［２］ＣＨ↓［２］ＣＯＯＨ、－ＯＣＯＣＨ↓［２］ＣＨ↓［２］ＣＯＯＲ↓［１ ］’、－ＮＨ↓［２］、－ＮＨＲ↓［１］’、－Ｎ（Ｒ↓［１］’）↓［２］、－ＮＨＣＯＲ↓［１］’、－Ｏ（ＣＨ↓［２］）↓［１－３］ＣＯＯＨ，－Ｏ（ＣＨ↓［２］）↓［１－３］ＣＯＯＲ↓［１］’；其中Ｒ↓［１］’为Ｃ↓［１］－Ｃ↓［５］烷基； Ｒ↓［２］为①－Ｈ；②－ＣＨ↓［２］Ｒ↓［２］’；Ｒ↓［２］’为卤素、羟基、腈基、羧基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］烷氧基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［５］烷基或卤素取代的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［５］烷基；③苯基，被卤素、羟基、腈基、羧基、氨 基、硝基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］烷氧基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］酰基单取代或多取代的苯基；④被硫、氧、氮杂原子取代的五元、六元杂环，或含卤素，羟基，腈基，羧基，氨基，硝基，Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］烷氧基，Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］酰基单取代 或多取代的五元、六元杂环；Ｘ为ＣＨ↓［２］或Ｃ＝Ｏ；１８位的氢可以是Ｒ或Ｓ立体异构。...

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：王建武，徐为人，雍建平，汤立达，张士俊，刘利军，王玉丽，任晓文，
申请(专利权)人：天津药物研究院，
类型：发明
国别省市：12[中国|天津]