环状噻吩并尿嘧啶甲酰胺类及其用途制造技术

本申请涉及新颖的2,4‑二氧代‑1,2,3,4‑四氢噻吩并[2,3‑d]嘧啶‑6‑甲酰胺衍生物(噻吩并尿嘧啶‑甲酰胺类)、其制备方法、其单独或组合地用于治疗和/或预防疾病的用途，以及其用于制备用于治疗和/或预防疾病，特别是用于治疗和/或预防肺病和心血管病症的药物的用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】环状噻吩并尿嘧啶甲酰胺类及其用途本专利技术涉及新颖的2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺衍生物("噻吩并尿嘧啶"-甲酰胺类)、其制备方法、其单独或组合地用于治疗和/或预防疾病的用途，以及其用于制备用于治疗和/或预防疾病，特别是用于治疗和/或预防肺病和心血管病症的药物的用途。内源性嘌呤核苷腺苷广泛形成，并且作为重要的信号分子，调节大量生理和病理生理过程。其中大部分在腺嘌呤核苷酸的细胞内和细胞外降解过程中形成，且较小量在S-腺苷基同型半胱氨酸的细胞内水解过程中形成。在生理条件下，细胞外腺苷可通过腺苷激酶再磷酸化为单磷酸腺苷(AMP)或通过腺苷脱氨酶重排为肌苷。细胞外浓度为30至300nM之间。作为例如由缺氧引起的组织损伤的结果，在炎症反应中和氧化应激过程中，腺苷的形成和积累增加，使得细胞外浓度可增加至高达15µM。腺苷的生物作用经由位于质膜的G蛋白偶联的受体介导。目前，四种腺苷受体亚型已经得到证明：A1腺苷受体(A1R)、A2a腺苷受体(A2aR)、A2b腺苷受体(A2bR)和A3腺苷受体(A3R)。从上面提及的腺苷受体中，A2b受体对于腺苷具有最弱亲和力。出于该原因，与其它腺苷受体相反，其在正常生理条件下不被活化。A1和A3受体偶联至Gi蛋白，其抑制腺苷酸环化酶，而A2a和A2b受体，经由Gs蛋白，刺激腺苷酸环化酶，因此引起cAMP的细胞内增加。经由Gq蛋白，A1、A3和A2b受体均活化磷脂酶C，其将膜结合的磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸切割成肌醇-1,4,5-三磷酸和二酰基甘油。这进而导致进一步目标蛋白诸如蛋白激酶C和MAP激酶的细胞内钙浓度和活化的增加。A2b受体在肺上皮和平滑肌细胞、血管内皮和平滑肌细胞、成纤维细胞和还有炎性细胞上表达。在细胞表面的A2b受体的表达是动态过程，且例如，由缺氧、炎性因子和自由基大大增强。腺苷活化的A2b受体导致促炎性和促纤维化细胞因子诸如例如IL-6、IL-4和IL-8的形成和释放。研究已经显示，A2b受体在肺病的慢性阶段的组织重塑过程中发挥重要作用，并尤其促进肌成纤维细胞的成纤维细胞的分化，导致胶原的合成和沉积增加。在患有特发性肺纤维化、COPD和与COPD相关的肺高压的患者的肺组织样品[Zhou等人,PLoSOne5,e9224(2010);Selmann等人,PLoSOne2,e482(2007)]和纤维增殖性肺病的各种动物模型[Karmouty-Quintana等人,Am.J.Respir.Cell.Mol.Biol.,在线出版,2013年7月15日;Karmouty-Quintana等人,FasebJ.26,2546-2557(2012);Sun等人,J.Clin.Invest.116,2173-2182(2006)]中，可以检测A2b受体的表达增加。在小鼠中的博莱霉素诱导的肺纤维化和肺高压的动物模型中，A2b受体的基因敲除导致肺纤维化和肺血管重塑的进展以及所得肺动脉高压的抑制[Karmouty-Quintana等人,FasebJ.26,2546-2557(2012)]。推测由A2b受体调节的尤其内皮素-1(ET-1)和白介素-6(IL-6)从血管细胞的释放在与肺纤维化相关的肺高压的发展过程中发挥作用。用5'-(N-乙基甲酰胺基)腺苷(NECA)(腺苷类似物)刺激人肺动脉内皮和平滑肌细胞导致ET-1和IL-6的释放，这可以通过A2b受体抑制进行阻止[Karmouty-Quintana等人,FasebJ.26,2546-2557(2012)]。在患有肺高压的患者的肺组织和血清中发现升高的内皮素-1和IL-6浓度[Giaid等人,N.Engl.J.Med.329,1967-1968(1993);Steiner等人,Circ.Res.104,236-244(2009)]。此外，推测尤其IL-6和其它促纤维化介体的A2b受体介导的释放和肺中的肺成纤维细胞中的成纤维细胞的分化的刺激导致纤维化的诱导。用NECA刺激人成纤维细胞导致IL-6的释放，其通过缺氧而增加且可以通过抑制A2b受体而阻止。可能表明患有特发性肺纤维化的患者中和肺纤维化的动物模型中的IL-6表达增加[Zhong等人,Am.J.Respir.Cell.Mol.Biol.32,2-8(2005);Cavarra等人,Am.J.Physiol.LungCell.Mol.Physiol.287,L1186-L1192(2004)]。A2b受体也在心肌梗塞后的组织重塑中发挥重要作用。在小鼠中的冠状动脉的永久结扎的动物模型中，A2b受体的抑制导致心脏组织中的胱天蛋白酶-1活性和炎性细胞的侵入以及血浆中的细胞因子和粘附分子的降低，以及收缩和舒张心脏功能的改善[Toldo等人,J.Pharmacol.Exp.Ther.343,587-595(2012)]。因此推测A2b受体在许多病症、损伤和病理变化(其病因和/或进展与炎症事件和/或增殖和纤维增生组织和血管重塑相关)中发挥重要作用。这些可以具体地是肺、心血管系统或肾的病症和/或损伤，或者其可以是血液病症、肿瘤疾病或其它炎性病症。可以在本上下文中提及的肺的病症和损伤具体地是特发性肺纤维化、肺高压、闭塞性细支气管炎综合征(BOS)、慢性阻塞性肺病(COPD)、哮喘和囊性纤维化。A2b受体参与的心血管系统的病症和损伤是，例如，心肌梗塞之后和与心脏衰竭相关的组织变化。肾病症是，例如，肾功能不全和肾衰竭。血液病症是，例如，镰状细胞贫血。肿瘤过程期间的组织降解和重塑的实例是癌细胞侵入健康组织(转移的形成)和供应血管的再形成(新血管生成)。A2b受体参与的另一炎性疾病是，例如，多发性硬化。肺的特发性纤维化或特发性肺纤维化(IPF)是渐进性肺病，其在未治疗的情况下导致诊断之后平均在2.5至3.5年内死亡。在诊断时，患者在大多数情况下为超过60岁，与女性相比，男性略微更频繁地受影响。IPF的发病是隐伏的，并且特征在于呼吸的渐增气短和干痒咳嗽。IPF属于特发性间质性肺炎(IIP)的组群，即，特征在于不同严重度的纤维化和炎症的肺病症的异质组群，其可以使用临床、成像和细组织标准进行区分。在该组群内，特发性肺纤维化由于其频率和侵袭性进展是特别重要的[Ley等人,Am.J.Respir.Crit.CareMed.183,431-440(2011)]。IPF可以偶尔发生，或者是遗传性的。迄今为止，原因是未知的。然而，近年来，已经存在许多适应症，其中肺泡上皮的慢性损伤导致促纤维化细胞因子/介体的释放，随后成纤维细胞增殖增加和胶原纤维形成增加，导致肺的片状纤维化和典型蜂窝结构[Strieter等人,Chest136,1364-1370(2009)]。纤维化的临床后遗症是肺组织的弹性的降低、降低的扩散能力和严重缺氧的发展。关于肺功能，可以检测用力肺活量(FVC)和扩散能力(DLCO)的相应恶化。IPF的本质和预后重要的合并症是急性恶化和肺动脉高压[Beck等人,Pneumologe10,105-111(2013)]。间质性肺病症中的肺高压的患病率为10-40％[Lettieri等人,Chest129,746-752(2006);Behr等人,Eur.Respir本文档来自技高网...

【技术保护点】
式(I)的化合物其中R1代表氢、甲基或乙基，其中甲基和乙基可以被氟最多达三取代，R2代表甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、环丙基甲基、2,2‑二氟乙烯基、3,3‑二氟烯丙基或炔丙基或代表下式的基团其中*表示与CH2基团的连接点，Ar 代表苯基或具有最多达两个环氮原子的5‑或6‑元杂芳基，其中苯基和杂芳基可以被相同或不同的选自以下的基团单或二取代：氟、氯、甲基、三氟甲基、甲氧基和三氟甲氧基，R4A 代表氢、氟或甲基，R4B 代表氢、氟、甲基、三氟甲基、羟基或甲氧基，或R4A和R4B彼此连接并与它们所连接的碳原子一起形成环丙基环或环丁基环，R8代表甲基或三氟甲基且R9A和R9B彼此独立地代表氢、甲基或三氟甲基，R3代表(C1‑C6)‑烷基、(C2‑C6)‑烯基、(C3‑C7)‑环烷基或[(C3‑C7)‑环烷基]甲基，其中烷基和烯基可以被氟最多达三取代且环烷基可以被氟最多达二取代，且其中在烷基和环烷基中，最多达两个CH2基团可以被‑O‑或‑S‑替代，条件是这样的包括尿嘧啶N1‑原子的杂原子之间存在至少两个碳原子，且环A代表下式的单环或双环氮杂杂环其中**表示与羰基的连接点，R5代表氢、甲基、三氟甲基、羟基甲基或乙基，R6A和R6B各自彼此独立地代表氢、甲基或乙基，R10A 代表甲基、乙基、羟基或甲氧基，且R10B 代表氢、甲基或乙基，和它们的盐、溶剂化物和所述盐的溶剂化物。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2013.10.07 EP 13187487.7;2014.01.24 EP 14152518.81.式(I)的化合物其中R1代表氢、甲基或乙基，其中甲基和乙基可以被氟最多达三取代，R2代表甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、环丙基甲基、2，2-二氟乙烯基、3，3-二氟烯丙基或炔丙基或代表下式的基团其中*表示与CH2基团的连接点，Ar代表苯基或具有最多达两个环氮原子的5-或6-元杂芳基，其中苯基和杂芳基可以被相同或不同的选自以下的基团单或二取代：氟、氯、甲基、三氟甲基、甲氧基和三氟甲氧基，R4A代表氢、氟或甲基，R4B代表氢、氟、甲基、三氟甲基、羟基或甲氧基，或R4A和R4B彼此连接并与它们所连接的碳原子一起形成环丙基环或环丁基环，R8代表甲基或三氟甲基且R9A和R9B彼此独立地代表氢、甲基或三氟甲基，R3代表(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、(C3-C7)-环烷基或[(C3-C7)-环烷基]甲基，其中烷基和烯基可以被氟最多达三取代且环烷基可以被氟最多达二取代，且其中在烷基和环烷基中，最多达两个CH2基团可以被-O-或-S-替代，条件是这样的包括尿嘧啶N1-原子的杂原子之间存在至少两个碳原子，且环A代表下式的单环或双环氮杂杂环其中**表示与羰基的连接点，R5代表氢、甲基、三氟甲基、羟基甲基或乙基，R6A和R6B各自彼此独立地代表氢、甲基或乙基，R10A代表甲基、乙基、羟基或甲氧基，且R10B代表氢、甲基或乙基，和它们的盐。2.根据权利要求1的式(I)的化合物，其中R1代表甲基、二氟甲基、三氟甲基、乙基或1-氟乙基，R2代表甲基、乙基、正丙基、异丙基、3，3-二氟烯丙基或炔丙基或代表下式的基团其中*表示与CH2基团的连接点，Ar代表苯基或吡啶基，其中苯基和吡啶基可以被氟、氯、甲基或甲氧基取代，R4A代表氢、氟或甲基，R4B代表氢、氟、甲基、羟基或甲氧基，或R4A和R4B彼此连接并与它们所连接的碳原子一起形成环丙基环，且R9A代表氢、甲基或三氟甲基，R3代表(C2-C4)-烷基、(C2-C4)-烯基、(C3-C6)-环烷基或[(C3-C6)-环烷基]甲基，其中烷基和烯基可以被氟最多达三取代且环烷基可以被氟最多达二取代，且其中在烷基和环烷基中，一个CH2基团可以被-O-或-S-替代，条件是这样的杂原子和尿嘧啶N1-原子之间存在至少两个碳原子，且环A代表下式的氮杂杂环其中**表示与羰基的连接点，R5代表氢、甲基、三氟甲基、羟基甲基或乙基，R6A和R6B彼此独立地代表氢、甲基或乙基，且R10A代表甲基或乙基，和它们的盐。3.根据权利要求1或2的式(I)的化合物，其中R1代表甲基、二氟甲基、三氟甲基或乙基，R2代表甲基、乙基、异丙基或炔丙基或代表下式的基团其中*表示与CH2基团的连接点，Ar代表苯基、3-吡啶基或4-吡啶基，其中苯基可以在间位或对位被氟取代或在邻位被氟、氯或甲基取代，R4A代表氢、氟或甲基，R4B代表氢、氟、甲基、羟基或甲氧基，或R4A和R4B彼此连接并与它们所连接的碳原子一起形成环丙基环，且R9A代表甲基或三氟甲基，R3代表2，2，2-三氟乙基、3，3-二氟丙-2-烯-1-基、甲氧基甲基、(三氟甲氧基)甲基或[(三氟甲基)硫烷基]甲基，且环A代表下式的氮杂杂环其中**表示与羰基的连接点，且R5代表氢、甲基、三氟甲基、羟基甲基或乙基，和它们的盐。4.根据权利要求1的式(I)的化合物，其是下式的3-乙基-6-[(4-羟基哌啶-1-基)羰基]-5-甲基-1-(3，3，3-三氟丙基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮5.根据权利要求1的式(I)的化合物，其是下式的5-(二氟甲基)-6-{[4-羟基-4-(羟基甲基)哌啶-1-基]羰基}-3-(2-苯基乙基)-1-(3，3，3-三氟丙基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮6.根据权利要求1的式(I)的化合物，其是下式的5-(二氟甲基)-6-[(3-氧代哌嗪-1-基)羰基]-3-(2-苯基乙基)-1-(3，3，3-三氟丙基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮7.根据权利要求1的式(I)的化合物，其是下式的3-(2-氟-2-苯基乙基)-6-[(4-羟基哌啶-1-基)羰基]-5-甲基-1-(3，3，3-三氟丙基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮(对映异构体1)8.根据权利要求1的式(I)的化合物，其是下式的3-乙基-6-[(4-羟基-4-甲基哌啶-1-基)羰基]-5-甲基-1-[2-(三氟甲氧基)乙基]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮9.根据权利要求1的式(I)的化合物，其是下式的6-[(4-羟基哌啶-1-基)羰基]-3-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-1-(3，3，3-三氟丙基)噻吩并[2，3...

【专利技术属性】
技术研发人员：M赫特，M德尔贝克，B卡尔托夫，K卢施蒂希，N林德纳，R卡斯特，P瓦斯奈雷，F聚斯迈尔，
申请(专利权)人：拜耳制药股份公司，
类型：发明
国别省市：德国;DE