２’-脱氧－５－氟尿嘧啶核苷衍生物的制备方法技术

本发明专利技术公开了３式（Ｉ）的２，一脱氧－５－氟尿嘧啶核苷衍生物或其盐。其中Ｒ－［１］和Ｒ－［２］的一个苄基，其苯环上可任意有从Ｃ－［１－０６］、Ｃ－［１］－Ｃ－［６］烷氧基、卤代Ｃ－［１－０３］烷基、卤素原子、羟基和硝基中选择的取代基，而另一个是氨基酸的残基。该化合物用于治疗癌。（*该技术在2008年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及新的2′-脱氧-5-氟尿嘧啶核苷衍生物及其盐。这些化合物抗癌活性高、抗病毒活性优良，并用作抗肿瘤剂或抗病毒剂。2′-脱氧-5-氟尿嘧啶核苷(FudR)显示抗肿瘤活性高，但毒性大，提出一个在安全范围受到限制的问题。为了克服这个问题，开发了各种各样的2′-脱氧-5-氟尿嘧啶核苷衍生物。例如日本未审查的专利公开No.61，591/1985和No.106，593/1985公开一系列2′-脱氧-5-氟尿嘧啶核苷衍生物。被公开的2′-脱氧-5-氟尿嘧啶核苷衍生物在某种程度上减轻了这个问题，但在抗肿瘤活性上并不满意，并在治疗学指数、吸收作用等等方面不足。我们进行广泛研究以克服现有技术中的上述问题，和成功地开发了新的2′-脱氧-5-氟尿嘧啶核苷衍生物，这些衍生物比常用的2′-脱氧-5-氟尿嘧啶核苷衍生物抗肿瘤活性高、对人体更安全。本专利技术是基于这个新的发现完成的。本专利技术提供式(Ⅰ)代表的2′-脱氧-5-氟尿嘧啶核苷衍生物， 其中R1和R2中的一个是苄基，其苯环上可以任意有从C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C3烷基、卤素原子、羟基和硝基中选择的取代基，而另一个是氨基酸残基。根据本专利技术式(Ⅰ)的化合物的特征是该化合物用作抗肿瘤剂和抗病毒剂，毒性低、溶水快和安全范围宽。在式(Ⅰ)中用R1和R2代表的苄基中，取代基的具体实施例如下。烷基作苄基取代基的实例是有1到6个碳原子的直链或支链烷基，如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲-丁基、叔-丁基、戊基、己基，等等。烷氧基作取代基的实例是有1到6个碳原子的直链或支链烷基，如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、仲-丁氧基、叔-丁氧基、戊氧基、己氧基，等等。卤素原子作取代基的实例是氟、氯、溴、碘。卤代烷基作取代基的实例是有1到3个碳原子，而且用1到3个卤素原子取代的烷基，如氯甲基、溴甲基、三氟甲基、1，2-二氯乙基、1，2-二氟乙基、2，2，2-三氟乙基，等等。用R1和R2代表的苄基上取代基的数目最好是1、2或3。任意地有1到3个取代基的苄基的最好实例是苄基和在苯环上有1或2个取代的苄基，如2-氯苄基、3-氯苄基、4-氯苄基、2-溴苄基、3-溴苄基、4-溴苄基、2-氟苄基、3-氟苄基、4-氟苄基、2，4-二氯苄基、3，4-二氯苄基、2-氯-4-溴苄基、2-三氟甲基苄基、4-三氟甲基苄基、4-硝基苄基、2，4-二硝基苄基、2-甲基苄基、4-甲基苄基、4-乙基苄基、4-叔丁基苄基、4-甲氧基苄基、3-乙氧基苄基、4-羟基苄基、2，4-二羟基苄基、2-甲基-3-硝基苄基，等等。一般来说，在苯环上有1或2个卤素原子的苄基是最好的。在此所用的术语“氨基酸残基”是指从氨基酸的羧基中除去OH基团后所剩下的一价基团。在此所用的术语“氨基酸”意指包括天然氨基酸和合成的氨基酸，每个化合物至少含一个氨基和至少一个羧基，并在每个分子中有2到20个碳原子。天然氨基酸的实例是有机体蛋白质成份的那些氨基酸，如丙氨酸、异亮氨帷⒏拾彼帷⑺堪彼帷⑺瞻彼帷㈢影彼帷⒘涟彼帷⒕彼帷⒗蛋彼帷⑻於０贰⑻於彼帷⒐劝滨０贰⒐劝彼帷㈦装彼帷腚装彼帷⒌鞍彼帷⒗野彼帷⒈奖彼帷⑸彼帷⒆榘彼帷Ⅳ腔彼帷⒏彼幔鹊取２皇怯谢宓鞍字首榉荩诨畹挠谢逯衅鹬匾饔玫奶烊话被岷秃铣砂被嵋捕及ㄔ谀冢涫道羌“彼帷⒓∷帷⒏唠装彼帷腚装彼峄撬帷⒄涟彼帷⒁焖堪彼帷⒏咚堪彼帷Ⅳ腔蛋彼帷⒄影彼帷⑼亚忡影彼帷⒛癜彼帷⒕被晁帷⒍腔奖彼帷 -碘酪氨酸、3，5-二碘酪氨酸、甲状腺素、α、γ-二氨基丁酸、2，3-二氨基琥珀酸、α-氨基己二酸、α，β-二氨基丙酸、酵母氨酸、β-丙氨酸、γ-氨基丁酸、β-氨基丁酸、ε-氨基己酸、acediasulfone、伞菌氨酸、aranocine、杀腺癌菌素、苯丙氨酸氮芥、鹅膏蕈氨酸，等等。另外的实例是乙酰丝氨酸、乙酰苏氨酸、苄基天冬氨酸，等等，即取代氨基酸，它有乙酰基、乙氧基羰基、苄氧基羰基或苄基作氨基酸的羟基、氨基或羧基的取代基，如丝氨酸、苏氨酸和类似的羟氨酸、天冬酰胺、鸟氨酸、赖氨酸和至少有二个氨基的类似碱性氨基酸、谷氨酸、天冬氨酸和至少有二个羧基的类似酸性氨基酸。在本专利技术的化合物中，用R1或R2所代表的氨基酸残基中，α-氨基酸残基是好的。比较好的是作为蛋白质组分的氨基酸残基。这些氨基酸残基具体实例是丙氨酸、异亮氨酸、甘氨酸、丝氨酸、苏氨酸、缬氨酸、亮氨酸、精氨酸、羟基赖氨酸、赖氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、谷氨酰胺、谷氨酸、胱氨酸、半胱氨酸、蛋氨酸、酪氨酸、苯丙氨酸、色氨酸、组氨酸、羟基脯氨酸、脯氨酸等的残基。最好的是丙氨酸、异亮氨酸、甘氨酸、0-乙酰丝氨酸、缬氨酸、亮氨酸、赖氨酸、天冬氨酸-β-苄酯、苯丙氨酸、组氨酸、脯氨酸等的残基。根据本专利技术的氨基酸残基，可以包括用式(f)表示的那些氨基酸残基其中B是任意有苯基或低级烷硫基的低级亚烷基，R10和R11每一个代表氢原子或低级烷基，或与连接它们的氮原子合在一起形成哌啶环，并该氨基酸残基也包括吡咯烷基羰基或哌啶基羰基，其中羰基不连接在杂环的氮原子上。关于式(f)的氨基酸残基，可任意有苯基或低级烷硫基和用B代表的低级亚烷基的实例是任意有苯基或C1-C6直链或支链烷硫基的C1-C6直链或支链亚烷基，如亚甲基、甲基亚甲基、乙基亚甲基、异丙基亚甲基、异丁基亚甲基、叔丁基亚甲基、1，2-亚乙基、1，3-亚丙基、1，4-亚丁基、2-甲基1，3-亚丙基、1，5-亚戊基、1，6-亚乙基、苯基亚甲基、苄基亚甲基、5-苯基戊基亚甲基、3-苯基1，6-亚己基、甲硫基亚甲基、2-甲硫基乙基亚甲基、己硫基亚甲基、异丙硫基甲基亚甲基、3-叔-丁硫基1，6-亚己基，等等。用R10和R11所代表的低级烷基的实例是有1到6个碳原子的直链或支链的烷基，如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔-丁基、戊基、己基，等等。依据本专利技术的2′-脱氧-5-氟尿嘧啶核苷衍生物的盐，包括酸加成盐，酸能与氨基酸的氨基形成盐，和碱的加成盐，碱能与氨基酸的羧基形成盐，等等。能形成盐的有用酸的实例是无机酸，如盐酸、溴化氢、磷酸、硝酸、硫酸、亚硫酸，等等;有机酸，如对-甲苯磺酸、甲磺酸、酒石酸、邻苯二甲酸、富马酸、柠檬酸、马来酸、丙二酸、乳酸、琥珀酸、抗坏血酸、亚麻酸、油酸、尼克酸、间三硝基苯基磺酸，等等。能形成盐的有用碱的实例是氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠，等等。用式(Ⅰ)代表的本专利技术的化合物可以用下面的反应图解-1和-2中所示的方法制备。<反应图解-1> 其中R1和R2定义如上;R3和R4中一个是氢原子，而另一个是苄基，其苯环上可以任意有从C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C3烷基、卤素原子、羟基和硝基中选择的取代基;R5和R6中的一个是在N-位置上有一个保护基的一个氨基酸残基，而另一个是苄基，其苯环上可任意有从C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C3烷基、卤素原子、羟基和硝基中选择的取代基，而A是在N-位置上有保护基的氨基酸残基。把化合物(Ⅱ)和氨基酸(Ⅲ)进行酯缩合可制备化合物(Ⅳ)。氨基酸可以其本身或以反应衍生物如卤化物、酸酐等的形式使用。氨基酸的N-位保护基的实例包括一般在现有技术中所用的那些基团，如本文档来自技高网...

【技术保护点】
式（Ⅰ）代表的２＇－脱氧－５－氟尿嘧啶核苷衍生物或其盐：＊＊＊，（Ⅰ）其中：Ｒ↓［１］和Ｒ↓［２］中的一个是苄基，其苯环上可以任意有从Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷氧基、卤代Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］烷基、卤素 原子、羟基和硝基中选择的取代基，而另一个是氨基酸残基。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：多田幸雄，上村敦彦，安本三治，武田节夫，齐藤等，采见宪男，
申请(专利权)人：大鹏药品工业株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]