制备5-甲基脱氧尿嘧啶核苷的方法技术

本发明专利技术公开了一种制备式(Ⅳ)所示5‑甲基脱氧尿嘧啶核苷的方法，包括：将式(Ⅰ)所示的5‑甲基尿嘧啶核苷按下述化学方程式进行脱水、卤代、还原三步反应，制得式(Ⅳ)所示的5‑甲基脱氧尿嘧啶核苷，所述脱水、卤代、还原三步反应通过一锅法完成。本发明专利技术的制备5‑甲基脱氧尿嘧啶核苷的方法，操作简单，人力成本低，设备投入少，生产周期大幅降低，适合于工业化大量生产，应用前景广阔。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及医药中间体
，具体涉及以5-甲基尿嘧啶核苷为原料制备5-甲基脱氧尿嘧啶核苷的方法。
技术介绍
5-甲基脱氧尿嘧啶核苷(Thymidine)，通俗称法为脱氧胸苷，属于嘧啶脱氧核苷，是DNA的原料。同时也是合成抗癌药物司他夫定、齐多夫定的重要中间体，无天然产物存在。目前主要由生物合成法(包括DNA酶解法、发酵法、酶法)获得和化学合成获得。现阶段为生物法和化学法竞争共存阶段，因此更需要新合成方法提高产品的竞争力。生物法现在以生物发酵代谢方法为主，此方法虽然原料成本低廉，但是一次性设备投入巨大，后提取困难，还有很多技术问题尚待解决。到目前为止，尚未见专利报道。 早前的化学合成法不管是以核糖为原料还是以5-甲基尿苷为原料，都要对核糖上羟基进行保护，保护基加上和脱去需要多两步反应，随之相应的收率较低和成本较高。相关专利有CN1055293C、CN1216766A、CN1539845A、CN1634959A、CN104513287A。同时所使用的卤代试剂为酰卤类化合物，导致生产环境恶劣，废物后处理环保压力大。随着5-甲基脱氧尿嘧啶核苷需求越来越大，大量的5-甲基脱氧尿嘧啶核苷研发资金和人力跟着投入其中。后续又出现了新合成方法，以5-甲基尿苷经过脱水、上卤素、脱卤素三步合成，相关专利如CN102086222B。此类方法相较于早期的方法有以下优点：卤代试剂价格低廉，如氯化氢，溴化氢等。同时这类卤代最后以卤化盐形式成废弃物，可以回收利用，同时没有有机物残留。大大减少了原料成本和环保压力，减少了保护基的使用。但是此类方法存在着多次分离提纯，中间产物稳定性不好等缺点。
技术实现思路
本专利技术要解决目前生产5-甲基脱氧尿嘧啶核苷的方法存在多次分离提纯、步骤繁琐、中间产物不稳定的技术问题，提供一种制备5-甲基脱氧尿嘧啶核苷的方法，该方法操作简单，人力成本低，设备投入少，且不用考虑中间产物的稳定性问题。为了解决上述技术问题，本专利技术通过如下技术方案实现:在本专利技术的一个方面，提供了一种制备式(Ⅳ)所示5-甲基脱氧尿嘧啶核苷的方法，包括：将式(Ⅰ)所示的5-甲基尿嘧啶核苷按下述化学方程式进行脱水、卤代、还原三步反应，制得式(Ⅳ)所示的5-甲基脱氧尿嘧啶核苷，所述脱水、卤代、还原三步反应通过一锅法完 成。术语“一锅法”在本申请中是指，在化学合成的各个反应步骤中，上一步反应的产物无需经过分离、提纯等处理，直接作为下一步反应的反应物，进入下一步反应。例如，上述反应流程中，经脱水反应生成的式(Ⅱ)所示的5-甲基尿嘧啶核苷无需经过分离、提纯等步骤即进入下一步卤代反应，经卤代反应生成的式(Ⅲ)所示的5-甲基尿嘧啶核苷卤代物也无需经过分离、提纯等步骤即进入下一步还原反应。具体地，所述一锅法包括步骤：将式(Ⅰ)所示的5-甲基尿嘧啶核苷和脱水剂混合于溶剂中，在无机碱催化下，生成式(Ⅱ)所示的5-甲基尿嘧啶核苷脱水物；加入卤代试剂，例如，卤化氢，生成式(Ⅲ)所示的5-甲基尿嘧啶核苷卤代物；经氢气还原为式(Ⅳ)所示的5-甲基脱氧尿嘧啶核苷。所述脱水反应中使用的脱水剂包括碳酸二甲酯、碳酸二乙酯、或碳酸二丙酯，优选地，所述脱水剂为碳酸二甲酯。所述脱水反应中使用的无机碱包括氢氧化钠、碳酸氢钠、氢氧化钾、碳酸氢钾、或氢氧 化钙，优选地，所述无机碱为碳酸氢钠。所述反应中使用的溶剂包括N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、甲醇、或四氢呋喃，其中，脱水反应中使用的溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺等，卤代反应中使用的溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、甲醇、四氢呋喃等，优选N,N-二甲基甲酰胺。所述卤代反应中使用的卤化氢包括氯化氢或溴化氢。所述脱水反应是将式(Ⅰ)所示的5-甲基尿嘧啶核苷和脱水剂混合于溶剂中，加入无机碱，升温至100～150℃，例如，升温至105℃、110℃、115℃、120℃、125℃、130℃、135℃、140℃、145℃、150℃等。保温反应2～12小时，例如，保温反应3小时、4小时、5小时、6小时、7小时、8小时、9小时、10小时、11小时、12小时等，生成式(Ⅱ)所示的5-甲基尿嘧啶核苷脱水物。所述5-甲基尿嘧啶核苷和脱水剂的投料摩尔比为1:1～1:4，所述5-甲基尿嘧啶核苷和无机碱的投料摩尔比为1:0.001～1:0.05。所述卤代反应是将脱水反应后的反应混合物降温至10～30℃，例如，降温至15℃、20℃、25℃等。加入卤化氢的有机溶剂溶液，30～80℃(例如35℃、40℃、45℃、50℃、55℃、60℃、65℃、70℃、75℃等)保温反应6～12小时(例如7小时、8小时、9小时、10小时、11小时等)，生成式(Ⅲ)所示的5-甲基脱氧尿嘧啶核苷卤代物。所述还原反应是将卤代反应后的反应混合物的pH值调节至6.0～9.0，例如，调节至6.5、7.0、7.5、8.0、8.5等。又例如，将pH值调节至7.0-8.0。并将该反应混合物降温至0～30℃、或者0～20℃，例如，降温至5℃、10℃、15℃、16℃、17℃、18℃、19℃等。加入与式(Ⅰ)所示5-甲基尿嘧啶核苷质量比为0.2～1(例如，0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9等)的还原性金属，所述还原性金属包括锌、镍或钯，通入氢气，得式(Ⅳ)所示的5-甲基脱氧尿嘧啶核苷。氢气压力为0.1～0.9Mpa，例如，氢气压力为0.2Mpa、0.3Mpa、0.4Mpa、0.5Mpa、0.6Mpa、0.7Mpa、0.8Mpa，优选地为0.6Mpa。在一个实施方式中，还原反应是在低温、高压、高pH值的条件下进行。具体地，在一个实施方式中，还原反应是将卤代反应后的反应混合物的pH值调节至8.0，并将该反应混合物降温至0℃，加入与式(Ⅰ)所示5-甲基尿嘧啶核苷质量比为0.5的镍，通入氢气，使得氢气压力为0.6Mpa，得式(Ⅳ)所示的5-甲基脱氧尿嘧啶核苷。本专利技术采用一锅法制备式(Ⅳ)所示5-甲基脱氧尿嘧啶核苷的方法，以式(Ⅰ)所示5-甲基尿嘧啶核苷为原料，直接合成5-甲基脱氧尿嘧啶核苷，其中间过程没有分离提取中间产物，直到脱水、卤代、还原三步反应全部完成后，最后进行一次分离和提纯即可。本专利技术制备5-甲基脱氧尿嘧啶核苷的方法，与现有生产方法相比，具有以下优点：1.本专利技术一锅法合成5-甲基脱氧尿嘧啶核苷，虽然合成过程经过脱水、卤代、还原三步反应，但是这三步反应依次先后完成，中间省去了脱水后和卤代后的两次分离和提纯步骤，整个合成过程只需要还原后仅有的一次分离和提纯，人力成本大大降低。2.现有方法在同样的产能情况下，需要大量的反应釜和分离设备，而本专利技术一锅法合成5-甲基脱氧尿嘧啶核苷，所有反应可在同一个反应器中反应，分离设备仅仅需要一套，设备投入减少了三分之二。3.本专利技术方法仅仅只需要一次分离和提纯，大大减少生产周期，节约了大量的时间成本。具体实施方式下面结合实施例对本专利技术作进一步详细的说明。实施例1 按下述化学方程式一锅法制备式(Ⅳ)所示的5-甲基脱氧尿嘧啶核苷5-甲基尿嘧啶核苷(式Ⅰ化合物)100g，碳酸二甲酯50g，氢氧化钾0.5g和N,N-二甲基 甲酰胺150ml加入反应器中，升温到125℃，保温反应3h。结束后，反应体系降温至10℃，加本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备式(Ⅳ)所示5‑甲基脱氧尿嘧啶核苷的方法，包括：将式(Ⅰ)所示的5‑甲基尿嘧啶核苷按下述化学方程式进行脱水、卤代、还原三步反应，制得式(Ⅳ)所示的5‑甲基脱氧尿嘧啶核苷，其特征在于，所述脱水、卤代、还原三步反应通过一锅法完成。

【技术特征摘要】
1.一种制备式(Ⅳ)所示5-甲基脱氧尿嘧啶核苷的方法，包括：将式(Ⅰ)所示的5-甲基尿嘧啶核苷按下述化学方程式进行脱水、卤代、还原三步反应，制得式(Ⅳ)所示的5-甲基脱氧尿嘧啶核苷，其特征在于，所述脱水、卤代、还原三步反应通过一锅法完成。2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述一锅法包括步骤：将式(Ⅰ)所示的5-甲基尿嘧啶核苷和脱水剂混合于溶剂中，在无机碱催化下，生成式(Ⅱ)所示的5-甲基尿嘧啶核苷脱水物；加入卤代试剂，生成式(Ⅲ)所示的5-甲基尿嘧啶核苷卤代物；经氢气还原为式(Ⅳ)所示的5-甲基脱氧尿嘧啶核苷。3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述卤代试剂包括卤化氢。4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，所述卤化氢包括氯化氢或溴化氢。5.根据权利要求1-4任意一项所述的方法，其特征在于，所述脱水反应中使用的脱水剂包括碳酸二甲酯、碳酸二乙酯、或碳酸二丙酯。6.根据权利要求1-4任意一项所述的方法，其特征在于，所述脱水反应中使用的无机碱包括氢氧化钠、碳酸氢钠、氢氧化钾、碳酸氢钾、或氢氧化钙。7.根据权利要求1-4任意一项所述的方法，其特征在于，所述反应中使用的溶剂包括N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、甲醇、或四氢呋喃。8.根据权利要求1-4任意一项所述的方法，其特征在于，所述脱水反应是将式(Ⅰ)所示的5-甲基尿嘧啶核苷和脱水剂混合于溶剂中，加入无机碱，升温至100～150℃，保温反应...

【专利技术属性】
技术研发人员：于晓锋，邱贵森，
申请(专利权)人：上海艾美晶生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：上海;31