制备2’-脱氧尿嘧啶核苷的方法技术

本发明专利技术公开了一种制备式(Ⅳ)所示2’‑脱氧尿嘧啶核苷的方法，包括以下步骤：按下述化学方程式将式(Ⅰ)所示的尿嘧啶核苷和脱水剂混合于溶剂中，在无机碱催化下，生成式(Ⅱ)所示的尿嘧啶核苷脱水物；加入卤化氢，经卤代反应，生成式(Ⅲ)所示的尿嘧啶核苷卤代物；通入氢气，经还原反应，生成式(Ⅳ)所示的2’‑脱氧尿嘧啶核苷。本发明专利技术的制备式(Ⅳ)所示2’‑脱氧尿嘧啶核苷的方法，对环境和人体危害较小，产生的废物也可回收利用，而且，采用一锅法的制备方法，操作简单，人力成本低，设备投入少，生产周期大幅降低，适合于工业化大量生产。。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及医药
，具体涉及以尿嘧啶核苷为原料制备2’-脱氧尿嘧啶核苷的方法。
技术介绍
2’-脱氧尿嘧啶核苷，属于嘧啶脱氧核苷，本身就是一种高选择性、高效、低毒的抗肿瘤药物。同时也是药物2’-脱氧-5-氟-尿嘧啶核苷的中间体。目前主要由生物合成法(包括DNA酶解法、发酵法、酶法)获得和化学合成获得。生物法现存的技术还不成熟，目前以化学法制备为主。现有的化学制备方法，由三步反应进行，以尿嘧啶核苷为原料，以丙酰溴或者乙酰溴为卤化剂同时酰化保护和溴化，还原脱溴，最后皂化脱酰基制备得到。此方法的缺点是：使用的卤代试剂是酰基溴，对环境和人体危害比较大，同时产生的废物难以处理。
技术实现思路
本专利技术要解决目前生产2’-脱氧尿嘧啶核苷的方法对环境和人体危害大的技术问题，提供一种制备2’-脱氧尿嘧啶核苷的方法，该方法对环境和人体危害较小，产生的废物也可回收利用。为了解决上述技术问题，本专利技术通过如下技术方案实现:在本专利技术的一个方面，提供了一种制备式(Ⅳ)所示2’-脱氧尿嘧啶核苷的方法，包括以下步骤：按下述化学方程式将式(Ⅰ)所示的尿嘧啶核苷和脱水剂混合于溶剂中，在无机碱催化下，生成式(Ⅱ)所示的尿嘧啶核苷脱水物。该第一步脱水反应在反应结束可以蒸干溶剂，用醇和乙酸乙酯混合做溶剂结晶，也可以不提纯直接用于下一步卤代反应；加入卤化氢，经卤代反应，生成式(Ⅲ)所示的尿嘧啶核苷卤代物。该第二步卤代反应在反应结束可以蒸干溶剂，用水结晶，也可以不提纯直接用于下一步还原反应；通入氢气，经还原反应，生成式(Ⅳ)所示的2’-脱氧尿嘧啶核苷。所述脱水、卤代、还原三步反应可以在每步反应结束后增加分离提纯步骤，也可以通过一锅法完成。即脱水、卤代、还原三步反应，在同一反应器中依次先后完成，中间省去了脱水后和卤代后的两次分离和提纯步骤，整个合成过程只需要还原后仅有的一次分离和提纯。通过一锅法，由式(Ⅰ)所示尿嘧啶核苷为原料，直接合成2’-脱氧尿嘧啶核苷，其中间过程没有分离提取中间产物，直到脱水、卤代、还原三步反应全部完成后，最后进行一次分离和提纯即可。所述脱水反应中使用的脱水剂包括碳酸二苯酯、碳酸二甲酯、碳酸二乙酯、碳酸二丙酯、碳酸二异丙酯、或二环己基碳二亚胺。优选碳酸二乙酯。所述脱水反应中使用的催化剂无机碱包括氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钾、碳酸钾、或碳酸氢钾。所述脱水反应中使用的溶剂包括N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、或1,4–二氧六环，优选N,N-二甲基甲酰胺。所述脱水反应中提纯式(Ⅱ)所示尿嘧啶核苷脱水物所用的溶剂包括：甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、丙酮。所述卤代反应中使用的卤化氢包括氯化氢、溴化氢、或碘化氢。所述卤代反应中使用卤化氢的方式包括氯化氢气体、卤化氢的N,N-二甲基甲酰胺溶液、卤化氢的N,N-二甲基乙酰胺溶液、卤化氢的甲醇溶液、卤化氢的乙醇溶液、卤化氢的四氢呋喃、溶液卤化氢的乙酸溶液。所述卤代反应中使用的溶剂包括N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、1,4–二氧六环、或四氢呋喃。所述卤代反应中提纯式(Ⅲ)所示尿嘧啶核苷卤代物所用的溶剂包括，甲醇、乙醇、异丙醇、水。所述还原反应中使用的溶剂包括甲醇、乙醇、水、或其混合物。所述脱水反应是将式(Ⅰ)所示的尿嘧啶核苷和脱水剂混合于溶剂中，加入无机碱，升温至90～180℃，反应3～12小时，生成式(Ⅱ)所示的尿嘧啶核苷脱水物。所述卤代反应是在脱水反应后的反应混合物中，加入卤化氢的有机溶剂溶液，40～70℃反应10～24小时，生成式(Ⅲ)所示的尿嘧啶核苷卤代物。所述还原反应是在卤代反应后的反应混合物中，加入镍或钯碳，通入氢气，10～50℃反应5～15小时，得式(Ⅳ)所示的2’-脱氧尿嘧啶核苷。本专利技术制备2’-脱氧尿嘧啶核苷的方法，使用的卤代试剂是卤化氢，相对于现有制备方法使用的丙酰溴或者乙酰溴，对环境和人体危害比较小，同时产生的废物是卤代盐，可以回收成商品化产品。此外，本专利技术优选的方法一锅法仅仅只需要一次分离和提纯，大大降低了人力成本，所有反应都在一个反应器中进行，分离设备也仅需要一套，设备投入大量减少。同时生产周期大大缩短，节约了大量的时间成本。而且，本专利技术的一锅法由于省去了中间反应过程的分离提纯步骤，消除了中间产物的稳定性问题。具体实施方式下面结合实施例对本专利技术作进一步详细的说明。实施例1分三步制备式(Ⅳ)所示的2’-脱氧尿嘧啶核苷a，尿嘧啶核苷脱水物的制备尿嘧啶核苷(式Ⅰ化合物)100g,碳酸二苯酯105g，氢氧化钠0.5g和N,N-二甲基甲酰胺(DMF)200ml在140℃下保温12小时。蒸干溶剂，加入200ml甲醇和乙酸乙酯的混合溶剂，60℃保持2h，4℃保持2h结晶，过滤烘干得尿嘧啶核苷脱水物92g，HPLC纯度99.5％。b，尿嘧啶核苷卤代物的制备尿嘧啶核苷脱水物50g，加入200g HCl的DMF溶液，40℃保温14小时。蒸干溶剂，加入100ml水，4℃保持2h结晶，过滤烘干得尿嘧啶核苷卤代物55g，HPLC纯度98.9％。c，2’-脱氧尿嘧啶核苷的制备尿嘧啶核苷卤代物25g，加入镍5g，甲醇200ml，通入氢气，保持氢气压力，慢慢滴加一定量4mol/L氢氧化钠，40℃保温20小时。蒸干液体，固体加入20g水，4℃析晶，甲醇再次结晶，干燥，得到19.8g 2’-脱氧尿嘧啶核苷(式Ⅳ化合物)，HPLC纯度99.8％。实施例2一锅法制备式(Ⅳ)所示的2’-脱氧尿嘧啶核苷尿嘧啶核苷(式Ⅰ化合物)20g,碳酸二甲酯15g，氢氧化钠0.2g和N,N-二甲基甲酰胺(DMF)100ml在140℃下保温12小时。加入50g HCl的DMF溶液。40℃保温15小时。加入镍5g，甲醇200ml，通入氢气，保持氢气压力，慢慢滴加一定量4mol/L氢氧化钠，40℃保温20小时。蒸干液体，固体加入20g水，4℃析晶，甲醇再次结晶，干燥，得到16.1g 2’-脱氧尿嘧啶核苷(式Ⅳ化合物)，HPLC纯度99.0％。实施例3一锅法制备2’-脱氧尿嘧啶核苷(式Ⅳ化合物)尿嘧啶核苷(式Ⅰ化合物)20g,碳酸二乙酯20g，碳酸氢钠2g和DMF 100ml在90℃下保温3小时。加入60g HCl的DMF溶液。50℃保温24小时。加入镍10g，甲醇200ml，通入氢气，保持氢气压力，慢慢滴加一定量4mol/L氢氧化钠，50℃保温5小时。蒸干液体，固体加入20g水，4℃析晶，甲醇再次结晶，干燥，得到15.0g 2’-脱氧尿嘧啶核苷(式Ⅳ化合物)，HPLC纯度99.4％。实施例4一锅法制备2’-脱氧尿嘧啶核苷(式Ⅳ化合物)尿嘧啶核苷(式Ⅰ化合物)20g,碳酸二丙酯20g，碳酸钠3g和N,N-二甲基乙酰胺(DMAC)100ml在180℃下保温6小时。加入60g HCl的DMF溶液。70℃保温10小时。加入镍10g，甲醇200ml，通入氢气，保持氢气压力，慢慢滴加一定量4mol/L氢氧化钠，50℃保温10小时。蒸干液体，固体加入20g水，4℃析晶，甲醇再次结晶，干燥，得到15.2g 2’-脱氧尿嘧啶核苷(式Ⅳ化合物)，HPLC纯度98.7％。实施例5一锅法制备2’-脱氧尿嘧啶核苷(式Ⅳ化合物)尿嘧啶核苷(式Ⅰ化合物)20g,碳酸二异丙酯20g，碳酸钠3g和DMAC 100ml本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备式(Ⅳ)所示2’‑脱氧尿嘧啶核苷的方法，其特征在于，包括以下步骤：按下述化学方程式将式(Ⅰ)所示的尿嘧啶核苷和脱水剂混合于溶剂中，在无机碱催化下，生成式(Ⅱ)所示的尿嘧啶核苷脱水物；加入卤化氢，经卤代反应，生成式(Ⅲ)所示的尿嘧啶核苷卤代物；通入氢气，经还原反应，生成式(Ⅳ)所示的2’‑脱氧尿嘧啶核苷。。

【技术特征摘要】
1.一种制备式(Ⅳ)所示2’-脱氧尿嘧啶核苷的方法，其特征在于，包括以下步骤：按下述化学方程式将式(Ⅰ)所示的尿嘧啶核苷和脱水剂混合于溶剂中，在无机碱催化下，生成式(Ⅱ)所示的尿嘧啶核苷脱水物；加入卤化氢，经卤代反应，生成式(Ⅲ)所示的尿嘧啶核苷卤代物；通入氢气，经还原反应，生成式(Ⅳ)所示的2’-脱氧尿嘧啶核苷。。2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述脱水、卤代、还原三步反应在每步反应后还包括分离提纯步骤。3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述脱水、卤代、还原三步反应通过一锅法完成。4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述脱水反应中使用的脱水剂包括碳酸二苯酯、碳酸二甲酯、碳酸二乙酯、碳酸二丙酯、碳酸二异丙酯、或二环己基碳二亚胺。5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述脱水反应中使用的催化剂无机碱包括氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钾、碳酸钾、或碳酸氢钾。6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述脱水反应中使用的溶...

【专利技术属性】
技术研发人员：于晓锋，邱贵森，
申请(专利权)人：上海艾美晶生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：上海;31