一种合成尿嘧啶核苷的新方法技术

本发明专利技术公开了一种合成尿嘧啶核苷的新方法，在缩合剂中加入尿嘧啶、Ｄ－核糖及催化剂，搅拌升温至反应温度为２０－８０℃，澄清后保温反应３～２５ｈ，反应结束后常压蒸馏至原体积的１／４－１／３，再进行减压蒸馏至不出液，加入Ｄ－核糖３－８倍质量的有机溶剂搅拌溶解，搅拌下回流１－２ｈ，冷却至０－５℃结晶１－６小时，抽滤，干燥滤饼，得到尿嘧啶核苷，收率７８％以上，ＨＰＬＣ？９９．３５％以上。该工艺简单合理，稳定性好，生产过程安全，操作方便，适于工业化。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种尿嘧啶核苷的制备方法。
技术介绍
尿嘧啶核苷是核苷与脱氧核苷药物的重要中间体。核苷和脱氧核苷是由核苷碱基 分别和核糖或脱氧核糖以苷键形式而构成的，它们是组成核糖核酸(RNA)和脱氧核糖核酸 (DNA)的基本物质，是遗传基因的基础。核苷和脱氧核苷系列衍生物具有多种生物活性物 质，可以直接或间接地作为药物使用，在治疗多种重大的疾病方面起着重要作用。 目前，随着尿嘧啶核苷三磷酸、二尿嘧啶核苷四磷酸、尿嘧啶核苷磷酸酶抑制剂在 医药领域应用范围的扩大及尿嘧啶核苷二磷酸葡萄糖焦磷酸化酶基因方面的应用，国内外 科研机构和企业也加大了对其主要原料尿嘧啶核苷的研究开发进展。目前合成尿嘧啶的方 法有化学合成法与生物合成法两大类。 生物合成法是以尿嘧啶、嘌呤核苷等为底物，在催化剂作用下合成尿嘧啶核苷，根据报道情况来看，由于存在转化率低，后处理困难等原因，未能实现工业化。 日本武田药品工业株式会社申请的尿嘧啶核苷的制备专利(CN85107905)报道如下在一种培养介质里培养产生尿嘧啶核苷的微生物和回收积聚尿嘧啶核苷的方法制备尿嘧啶核苷，微生物为杆菌属，缺少尿嘧啶核苷核苷磷酸化酶活力并对嘧啶类似物有抗性，这种方法的优点是避免尿嘧啶核苷和尿嘧啶核苷酸副产物生成。缺点是投资大，产量小，成本高，质量不稳定。 化学合成法是以尿嘧啶为主要原料，首先用硅氮脘进行保护，然后用四乙酰核糖 在路易斯酸催化条件下进行縮合反应，制得縮合物在碱性条件下反应制备尿嘧啶核苷。 河南师范大学报道了一种合成线路以尿嘧啶和13 -D核糖为原料，分别经硅醚保 护和乙酰基保护，在自制特殊催化剂作用下，控制条件进行选择性縮合，在指定的位置生成 C-N苷键，然后层层脱保护，再用现代纯化技术分离纯化得尿苷产品。河南新乡拓新生化有 限公司采用此工艺路线，建成年产50吨尿苷的生产能力。其摩尔收率为49%，含量达到 99. 0%以上。该工艺的优点是可操作性强，适合于大规模工业化生产，缺点是合成路线较 长，成本较高。 专利CS223948 (BI)报道以1_0_乙酰基-三-苯甲酰基呋喃核糖溶解在MeCN中， 搅拌条件下用Nal和Me3SiCl处理，加入甲硅烷基化得尿嘧啶，经过真空蒸馏、色谱分离得 到苯甲酰化尿嘧啶核苷，用醇胺脱去苯甲酰基后得到82%尿嘧啶核苷。该方法产品纯度不 高，不适合工业化大生产。
技术实现思路
针对现有技术中存在的上述问题，本专利技术的目的在于设计提供一种合成工艺简单 合理、转化率高、后处理方便、生产成本低的合成尿嘧啶核苷的新方法的技术方案。 本专利技术采用的合成路线为<formula>formula see original document page 4</formula> 本专利技术利用简单易得的尿嘧啶和D-核糖为原料，在催化剂作用下縮合反应制得尿嘧啶核苷。本专利技术与现有技术相比，主要优点体现在 (1)该合成工艺简单合理，稳定性好，生产过程安全，操作方便； (2)所用的縮合反应催化剂，可反复套用数次，后处理简单，对环境友好，生产成本低，工艺稳定； (3)转化率高，收率高达78X以上，产品的纯度高，HPL0 99. 35%，生产成本降低 了 20 25%。具体实施例方式以下通过具体实施例对本技术作进一步的描述，但本专利技术的保护范围并不仅 限于此 实施例l: 在干燥的1000ml四口烧瓶中，加装回流管，投入74.5gD-核糖，56g尿嘧啶，7.45g 磷钨酸，溶于223. 5g 二氯乙烷，搅拌升温，75 8(TC搅拌澄清后保温反应3小时，将反应液 常压蒸馏至原体积的1/3，再减压蒸馏至不出液为止，加入300g乙醇，搅拌加热回流2h，冷 却至0 5t:以下，搅拌结晶l小时，抽滤，干燥得白色晶体粉末即尿嘧啶核苷95.6g。收率 为78. 9%， HPLC 99. 40%。 实施例2:取74. 5gD-核糖，56g尿嘧啶，3. 5g磷钨酸，溶于230g 二氯甲烷，20 22。C搅拌澄 清后保温反应25小时，然后常压蒸馏至原体积的1/3，再减压蒸馏至不出液为止，加入592g 甲醇，搅拌加热回流2h，冷却至0 5t:以下，结晶6小时，抽滤，干燥得白色晶体粉末即尿 嘧啶核苷102. 6g，收率为84. 7%， HPLC99. 57%。 实施例3: 取74. 5gD-核糖，56g尿嘧啶，3g磷钨酸，溶于447g 二氯甲烷，搅拌升温至35 4(TC搅拌溶清后保温反应12小时，再常压蒸馏至原体积的1/4，再减压蒸馏至不出液为止， 加入300g乙醇，搅拌加热回流lh，冷却至0 5t:以下，结晶3小时，抽滤，干燥得白色晶体 粉末即尿嘧啶核苷110. 7g，收率为91. 34%， HPLC 99. 54%。 实施例4 : 取74. 5gD-核糖，56g尿嘧啶，5g固载磷钨酸，溶于300g 二氯乙烷，搅拌升温至 40 45t:搅拌溶清后保温反应6小时，再常压蒸馏至原体积的1/3，再减压蒸馏至不出液为止，加入450g乙酸乙酯，搅拌加热回流2h，冷却至0 5°C以下，结晶4小时，抽滤，干燥得 白色晶体粉末即尿嘧啶核苷109. 8g，收率为90. 6%， HPLC 99. 61%。 实施例5 : 取74. 5gD-核糖，56g尿嘧啶，5g固载磷钨酸，溶于240g吡啶，搅拌升温至55 6(TC搅拌溶清并保温反应8小时，常压蒸馏绝大部分溶剂，再减压蒸馏至不出液为止，加入 380g乙醇，搅拌加热回流lh，冷却至0 5t:以下，结晶2小时，抽滤，干燥得白色晶体粉末 即尿嘧啶核苷104. 7g，收率为86. 39%， HPLC99. 38%。 实施例6 : 取74. 5gD_核糖，56g尿嘧啶，7. 4g固载磷钨酸，溶于300g甲苯，搅拌升温至35 4(TC搅拌溶清后保温反应12小时，常压蒸馏至原体积的1/4，再减压蒸馏至不出液为止，加 入250g乙腈，搅拌加热回流(78°C )2h，冷却至0 5t:以下，结晶2小时，抽滤，干燥。得白 色晶体粉末即尿嘧啶核苷96. 8g，收率为79. 9%， HPLC 99. 36%。 实施例7 :取74. 5gD-核糖，56g尿嘧啶，4. 5g磷钼酸，溶于340g乙酸乙酯，搅拌升温至35 4(TC搅拌溶清后保温反应12小时，常压蒸馏至原体积的1/3，再减压蒸馏至不出液为止，加 入500g甲苯，搅拌加热回流2h，冷却至0 5t:以下，结晶6小时，抽滤，干燥得白色晶体粉 末即尿嘧啶核苷109. 8g，收率为90. 60%， HPLC99. 76%。 实施例8: 取74. 5gD-核糖，56g尿嘧啶，3. 5g固载磷钨酸，溶于240g 1 : 1的二氯乙烷和吡 啶的混合溶剂中，搅拌升温至45 5(TC搅拌溶清后保温反应12小时，常压蒸馏绝大部分溶 剂，再减压蒸馏至不出液为止，加入350g乙醇，搅拌加热回流lh，冷却至0 5°C以下，结晶 2小时，抽滤，干燥得白色晶体粉末即尿嘧啶核苷109. 2g，收率为90. 1%， HPLC 99. 54%。 实施例9 : 取74. 5gD-核糖，56g尿嘧啶，4. 5g磷钼酸，溶于350g 1 : 1的乙酸乙酯和二氯甲 烷的混合溶剂中，搅拌升温至35 4(本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种合成尿嘧啶核苷的新方法，其特征在于由以下步骤组成：　　１）所述的尿嘧啶和所述的Ｄ－核糖如式（Ⅰ）、（Ⅱ）所示：　　＊＊＊　　２）在缩合剂中加入如式（Ⅰ）所示的尿嘧啶、如式（Ⅱ）所示的Ｄ－核糖及催化剂，搅拌升温至反应温度为２０－８０℃，澄清后保温反应３～２５ｈ，以ＴＬＣ检测，跟踪反应进程，无原料时反应结束；　　３）将步骤２）中的反应液常压蒸馏至原体积的１／４－１／３，再进行减压蒸馏至不出液，加入Ｄ－核糖３－８倍质量的有机溶剂搅拌溶解，搅拌下回流１－２ｈ，冷却至０－５℃结晶１－６小时；　　４）将步骤３）得到的混合物进行抽滤，干燥滤饼，得到如式（Ⅲ）所示的产品。　　＊＊＊　（Ⅲ）。

【技术特征摘要】
一种合成尿嘧啶核苷的新方法，其特征在于由以下步骤组成1)所述的尿嘧啶和所述的D-核糖如式(I)、(II)所示2)在缩合剂中加入如式(I)所示的尿嘧啶、如式(II)所示的D-核糖及催化剂，搅拌升温至反应温度为20-80℃，澄清后保温反应3～25h，以TLC检测，跟踪反应进程，无原料时反应结束；3)将步骤2)中的反应液常压蒸馏至原体积的1/4-1/3，再进行减压蒸馏至不出液，加入D-核糖3-8倍质量的有机溶剂搅拌溶解，搅拌下回流1-2h，冷却至0-5℃结晶1-6小时；4)将步骤3)得到的混合物进行抽滤，干燥滤饼，得到如式(III)所示的产品。dest_path_FSB00000026621400011.tif,dest_path_FSB00000026621400012.tif2. 如权利要求1所述的一种合成尿嘧啶核苷的新方法，其特征在于步骤2)所述的所述D-核糖与尿嘧啶的物质的量的比为1 : 1.006。3. 如权利要求1所述的一种合成尿嘧...

【专利技术属性】
技术研发人员：李凤军，熊云茂，
申请(专利权)人：浙江先锋化工科技有限公司，
类型：发明
国别省市：33[中国|浙江]