一种制备氟化尿嘧啶核苷类似物的方法技术

本发明专利技术公开了一种制备氟化尿嘧啶核苷类似物的方法，其包括如下合成路线中的b反应或a反应～b反应：其中，R’和R’’独立选自三甲基硅基、叔丁基二苯基硅基、叔丁基二甲基氯硅基或三乙基硅基；R1和R2独立选自H、C1-C10烷基、C1-C10烷基磺酰基或由芳基取代的C1-C10烷基磺酰基，其中的芳基为苯基、联苯基或萘基；A选自氯、溴、碘、羟基、OC(＝O)R3、OS(＝O)2OR3，其中的R3选自C1～C5烷基。本发明专利技术方法具有反应路线短、所用原料和试剂均价廉易得、反应条件容易控制、操作简单、对设备无特殊要求、反应收率较高、成本低、适合规模化生产要求等诸多优点。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及，属于药物化学

技术介绍
氟化尿嘧啶核苷类似物是一类重要的有机合成中间体，具有如下化学结构通式：其中：Ri和R2独立选自H、Ci-Ci。烷基、Ci-Ci。烷基磺酰基或 由芳基取代的CfCi。烷基磺酰基，所述芳基选自苯基、联苯基或萘基；其中的碱基是具有如 下结构式的嘧啶碱基：。： 上述的氟化尿啼陡核苷类似物是制备最新的抗丙肝新药sofosbuvir的关键中间 体。 目前，关于氟化尿嘧啶核苷类似物的制备方法主要有以下两种： 方法1、国际申请W02008045419中公开的如下的路线： 该方法是采用氯代核苷化合物和保护的胞嘧啶在氯苯作溶剂条件下，以四氯化锡 做催化剂进行对接，得到氟化胞嘧啶核苷化合物，再经过醋酸条件下回流脱保护基，得到尿 嘧啶核苷化合物。该方法虽具有原料成本较低优点，但该方法采用冰醋酸脱保护基需在回 流条件下反应，对设备耐腐蚀的要求较高，并且路线较长，反应收率不高（两步总摩尔收率 为49% )，不适合规模化生产要求。 方法2、文献J.Org.Chem. 2009, 74, 6819 - 68246819中公开了如下的合成路线：o' 该方法是采用乙酰酯化核苷化合物和保护的胞嘧啶在氯苯作溶剂条件下，以四氯 化锡做催化剂进行对接，得到氟化胞嘧啶核苷化合物，再经过醋酸条件下回流脱保护基，得 到尿嘧啶核苷化合物。虽然该方法采用的原料成本较低，但该方法也是采用冰醋酸在回 流条件下脱保护基，对设备耐腐蚀的要求较高，并且反应收率更低（两步总摩尔收率仅为 24. 6 % )，更不适合工业化生产。
技术实现思路
针对现有技术存在的上述问题，本专利技术旨在提供一种制备氟化尿嘧啶核苷类似物 的方法，以满足氟化尿嘧啶核苷类似物的工业化生产要求。 为实现上述专利技术目的，本专利技术采用的技术方案如下： -种制备氟化尿嘧啶核苷类似物的方法，包括如下合成路线中的b反应或a反 应~b反应： 其中，R'和R''独立选自三甲基硅基、叔丁基二苯基硅基、叔丁基二甲基氯硅基 或三乙基硅基A和R2独立选自H、Q-Ci。烷基、Q-Ci。烷基磺酰基或由芳基取代的Q-Ci。 烷基磺酰基，其中的芳基为苯基、联苯基或萘基;A选自氯、溴、碘、羟基、0C( = 0)R3、0S(= 0)20R3，其中的私选自Cl~C5烷基。 作为优选方案，所述b反应的操作如下：将式II所示化合物溶于有机溶剂中，然后 降温至0~l〇°C，加入式III所示化合物和路易斯酸，升温至回流，保持回流反应至式III所示 化合物反应完全，调节反应体系中的pH值为8~9,进行分液、浓缩和精制后处理，得到式I 所示化合物。 作为优选方案，所述a反应与b反应采用一锅法进行，具体操作如下：将尿嘧啶溶 于有机溶剂中，加入羟基保护试剂，升温至回流，保持回流反应至尿嘧啶反应完全，然后降 温至0~l〇°C，加入式III所示化合物和路易斯酸，再次升温至回流，保持回流反应至式III所 示化合物反应完全，调节反应体系中的pH值为8~9,进行分液、浓缩和精制后处理，得到式 I所示化合物。 作为进一步优选方案，所述的路易斯酸选自四氯化锡、四氯化钛或三氟甲磺酸三 甲基硅酯。 作为进一步优选方案，所述的有机溶剂选自四氢呋喃、苯、乙腈、甲苯、二甲苯、 1，2-二氯乙烷，氯代苯、1，4-二氧六环、二氯甲烷中的至少一种。 作为进一步优选方案，式II化合物与式III化合物的摩尔比为1:1~10:1 ;路易 斯酸与式III化合物的摩尔比为1:1~10:1。 作为进一步优选方案，所述的羟基保护试剂选用N，0-双（三甲硅基）乙酰胺、叔 丁基二甲基氯硅烷、三乙基氯硅烷、三甲基氯硅烷、叔丁基二苯基氯硅烷中的一种。 作为进一步优选方案，羟基保护试剂与尿嘧啶的摩尔比为1:1~10:1。 本专利技术中所涉及的式III化合物可参照文献J.Org.Chem. 2009, 74, 6819 - 6824中 公开的方法制备得到，所涉及的式II化合物可市购获得或参照现有技术对尿嘧啶羟基进 行硅烷保护反应制备得到。 与现有技术相比，本专利技术方法具有反应路线短、所用原料和试剂均价廉易得、反应 条件容易控制、操作简单、对设备无特殊要求、反应收率较高、成本低、适合规模化生产要求 等诸多优点；尤其是，无需复杂后处理，就可获得HPLC纯度高达98 %的式I化合物，对后续 制备高纯度药物（例如：抗丙肝新药sofosbuvir)非常有利，具有显著性工业价值。【具体实施方式】 下面结合实施例对本专利技术的技术方案作进一步详细说明。 实施例1 将30g式II-1所示化合物溶于100mL四氢呋喃中，然后降温至0~10°C，加入 20. 4g式III-1所示化合物和17.lg四氯化钛，升温至回流，保持回流反应至式III-1所示化 合物反应完全（约5~20小时）；加入饱和碳酸氢钠水溶液调节反应体系中的pH值为8~ 9,进行分液、收集有机相、减压浓缩有机相、用甲醇精制等后处理，即得式I-1所示化合物 15. 35g，摩尔收率为61. 5%，HPLC纯度为99. 1%。 实施例2 将30g式II-2所示化合物溶于100mL甲苯中，然后降温至0~10°C，加入26. 8g 式III_2所示化合物和19g四氯化钛，升温至回流，保持回流反应至式III_2所示化合物反应 完全（约5~20小时）；加入饱和碳酸氢钠水溶液调节反应体系中的pH值为8~9,进行 分液、收集有机相、减压浓缩有机相、用甲醇精制等后处理，即得式I-2所示化合物16. 9g， 摩尔收率为59. 6%，HPLC纯度为98. 9%。 实施例3 将30g式II-3所示化合物溶于100mL二氯甲烷中，然后降温至0~1(TC，加入 36. 2g式III_3所示化合物和32.Og三氟甲磺酸三甲基硅酯，升温至回流，保持回流反应至 式III_3所示化合物反应完全（约5~20小时）；加入饱和碳酸氢钠水溶液调节反应体系 中的pH值为8~9,进行分液、收集有机相、减压浓缩有机相、用甲醇精制等后处理，即得式 I-3所示化合物21. 8g，摩尔收率为58. 3%，HPLC纯度为98. 2%。 实施例4 将30g尿嘧啶溶于100mL乙腈中，加入N，0-双（三甲硅基）乙酰胺200mL，升温至 回流，保持回流反应至尿嘧啶反应完全（约1~5小时），然后降温至0~1(TC，加入56g 式III_4所示化合物和33. 8g四氯化锡，再次升温至回流，保持回流反应至式III_4所示化合 物反应完全，调节反应体系中的pH值为8~9,进行分液、浓缩和精制后处理，得到式I-4 所示化合物38. 3g，摩尔收率为63. 0%，HPLC纯度为98. 2%。 实施例5 将30g尿嘧啶溶于100mLl，4_二氧六环中，加入N，0_双（三甲硅基）乙酰胺 200mL，升温至回流，保持回流反应至尿嘧啶反应完全（约1~5小时），然后降温至0~ 10°C，加入28.lg式III_5所示化合物和37. 9g四氯化锡，再次升温至回流，保持回流反应至 式III-5所示化合物反应完全，调节反应体系中的pH值为8~9,进行分液、浓缩和精制后处 理，得到式I-5所示化合物19. 3g，摩尔收率为62. 5%，HPLC纯度为98. 2%。 最后有必要在此指出的是：以本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备氟化尿嘧啶核苷类似物的方法，其特征在于，包括如下合成路线中的b反应或a反应～b反应：其中，R’和R’’独立选自三甲基硅基、叔丁基二苯基硅基、叔丁基二甲基氯硅基或三乙基硅基；R1和R2独立选自H、C1‑C10烷基、C1‑C10烷基磺酰基或由芳基取代的C1‑C10烷基磺酰基，其中的芳基为苯基、联苯基或萘基；A选自氯、溴、碘、羟基、OC(＝O)R3、OS(＝O)2OR3，其中的R3选自C1～C5烷基。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：李金亮，赵楠，邓宇，
申请(专利权)人：上海创诺医药集团有限公司，
类型：发明
国别省市：上海;31