维利西呱晶型及其制备方法技术

本发明专利技术提供了维利西呱晶型及其制备方法。具体地，本发明专利技术提供了{4,6

【技术实现步骤摘要】
维利西呱晶型及其制备方法


[0001]本专利技术涉及药物化学领域，具体地，涉及{4,6
‑
二氨基
‑2‑
[5
‑
氟
‑1‑
(2
‑
氟苄基)
‑
1H
‑
吡唑并[3,4
‑
b]吡啶
‑3‑
基]嘧啶
‑5‑
基}氨基甲酸甲酯的晶型及其制备方法。

技术介绍

[0002]心力衰竭与维生素C的合成受损有关，一氧化氮(NO)和可溶性鸟苷酸环化酶(sGC)活性降低，可能导致心肌和血管功能障碍。维利西呱(Vericiguat)是可溶性鸟苷酸环化酶的刺激物。可溶性鸟苷酸环化酶是NO信号传导途径中的重要酶。当NO与sGC结合时，该酶催化细胞内环鸟苷单磷酸酯(cGMP)的合成，后者是第二种信使，在调节血管紧张度，心脏收缩力和心脏重塑中发挥作用。维利西呱通过直接刺激sGC，独立于NO并与NO协同作用，可提高细胞内cGMP的水平，从而导致平滑肌松弛和血管舒张。
[0003]维利西呱是由Bayer公司研发的一款用于治疗经历心力衰竭恶化事件后射血分数低于45％的症状性慢性心力衰竭患者的药物，商品名为Verquvo。该药物于2021年1月20日在美国上市，这是美国FDA在2021年批准的首款创新药，也是首个治疗慢性心力衰竭恶化患者的可溶性鸟苷酸环化酶激动剂。
[0004]最近ACC公布的VICTORIA研究，结果证实了维利西呱对HFrEF患者的安全性和有效性。该试验是一个随机、双盲、安慰剂对照试验，试验组和对照组的基线特征匹配良好，且患者有更好的依从性。试验纳入了5050例心功能II
‑
IV级、射血分数值小于45％的心力衰竭患者，随机分入维利西呱组(10mg，1次/日，n＝2526)和安慰剂组(n＝2524)。维利西呱组主要复合终点事件(心血管死亡或首次因心力衰竭入院的终点)发生率(35.5％)低于安慰剂组(38.5％)(HR＝0.90，95％CI，0.82～0.98，P＝0.02)。同时，维利西呱组次要终点事件(全因死亡或首次心衰入院)发生率(37.9％)也低于安慰剂组(40.9％)(HR＝0.90，95％CI：0.83～0.98，P＝0.02)。
[0005]维利西呱的化学名称为{4,6
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二氨基
‑2‑
[5
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氟
‑1‑
(2
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氟苄基)
‑
1H
‑
吡唑并[3,4
‑
b]吡啶
‑3‑
基]嘧啶
‑5‑
基}氨基甲酸甲酯，其分子结构式如下所示：
[0006][0007]专利WO2013076168报道了式(I)化合物的10个晶型—多晶型物I、多晶型物II、多晶型物III、多晶型物IV、多晶型物V、二甲酰胺/水
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溶剂合物、二
‑
二甲基亚砜
‑
溶剂合物、三
乙酸
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溶剂合物、单水合物和二水合物。其中溶剂合物均不适合药用。其余已报道的晶型中，仅公开了多晶型物I的制备方法。未公开任何这些晶型关于稳定性、溶解性、引湿性、粉体性能等一些对于产品开发具有重要意义的物理化学性质。另外，研究表明，这些晶型的某些理化性质尚难以满足药物开发的需要。
[0008]对于药物研发而言，对多晶型物的研究是一个至关重要的内容。晶型不同可造成药物的溶解度、稳定性和流动性等差异，从而影响药物的安全性和有效性，进而导致临床效果的不同。为了得到稳定的、适于药用的剂型，需要提供稳定性高、可工业化生产的晶型。
[0009]因此，本领域亟需开发一种在不同的温度、湿度以及机械力条件下稳定性优异、吸湿性优异、溶解度大、生产成本低、制备方法简单的晶型，以满足药物开发、制剂配方制备及工业化生产的需要。

技术实现思路

[0010]本专利技术的目的就是提供一种在不同的温度、湿度以及机械力条件下稳定性优异、吸湿性优异、生产成本低、制备方法简单的晶型及其制备方法。
[0011]在本专利技术的第一方面，提供了一种如式(I)所示的化合物的多晶型物：
[0012][0013]在另一优选例中，所述多晶型物为晶型XM
‑
1，所述晶型XM
‑
1的的X射线粉末衍射图谱包括3个或3个以上选自下组的2θ值(即特征峰的2θ值)：4.9
°±
0.2
°
、5.9
°±
0.2
°
、7.7
°±
0.2
°
、12.9
°±
0.2
°
。
[0014]在另一优选例中，所述晶型XM
‑
1的X射线粉末衍射图谱还包括1个或多个(如2、3、4、5个、6个或全部)以上选自下组的2θ值：11.5
°±
0.2
°
、11.9
°±
0.2
°
、18.9
°±
0.2
°
、20.3
°±
0.2
°
、22.6
°±
0.2
°
、25.0
±
0.2
°
、28.7
°±
0.2
°
。
[0015]在另一优选例中，所述晶型XM
‑
1的X射线粉末衍射图谱包括6个或6个以上(如6、7、8、9、10、11、12、13、14、15个)选自下组的2θ值：4.9
°±
0.2
°
、5.9
°±
0.2
°
、7.7
°±
0.2
°
、11.5
°±
0.2
°
、11.9
°±
0.2
°
、12.9
°±
0.2
°
、14.7
°±
0.2
°
、15.5
°±
0.2
°
、15.9
°±
0.2
°
、17.9
°±
0.2
°
、18.6
°±
0.2
°
、18.9
°±
0.2
°
、20.3
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0.2
°
、22.6
°±
0.2
°
、23.3
°±
0.2
°
、25.0
°±
0.2
°
、25.9
°±
0.2
°
、28.1
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0.2
°本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种如式(I)所示的化合物的多晶型物，其特征在于，所述的多晶型物选自下组：晶型XM
‑
1、晶型XM
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2、晶型XM
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5、晶型XM
‑
6、晶型XM
‑
20或晶型XM
‑
22：2.如权利要求1所述的如式(I)所示的化合物的多晶型物，其特征在于，所述多晶型物为晶型XM
‑
1，所述晶型XM
‑
1的的X射线粉末衍射图谱包括3个或3个以上选自下组的2θ值：4.9
°±
0.2
°
、5.9
°±
0.2
°
、7.7
°±
0.2
°
、12.9
°±
0.2
°
。3.如权利要求1所述的如式(I)所示的化合物的多晶型物，其特征在于，所述多晶型物为晶型XM
‑
2，所述晶型XM
‑
2的X射线粉末衍射图谱包括3个或3个以上选自下组的2θ值：5.9
°±
0.2
°
、14.6
°±
0.2
°
、15.4
°±
0.2
°
、20.0
°±
0.2
°
。4.如权利要求1所述的如式(I)所示的化合物的多晶型物，其特征在于，所述多晶型物为晶型XM
‑
5，所述晶型XM
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5的X射线粉末衍射图谱包括3个或3个以上选自下组的2θ值：6.4
°±
0.2
°
、7.6
°±
0.2
°
、11.4
°±
0.2
°
、15.2
°±
0.2
°
、19.0
°±
0.2
°
。5.如权利要求1所述的如式(I)所示的化合物的多晶型物，其特...

【专利技术属性】
技术研发人员：彭欢，闵思佳，张良，
申请(专利权)人：上海创诺医药集团有限公司，
类型：发明
国别省市：