Adagrasib的固体形式及其制备方法技术

本发明专利技术涉及一种2

【技术实现步骤摘要】
Adagrasib的固体形式及其制备方法


[0001]本专利技术涉及药物化学领域，具体地，涉及2
‑
[(2S)
‑4‑
[7
‑
(8
‑
氯
‑1‑
萘基)
‑2‑
[[(2R)
‑1‑
甲基吡咯烷
‑2‑
基]甲氧基]‑
6,8
‑
二氢
‑
5H
‑
吡啶并[3,4
‑
d]嘧啶
‑4‑
基]‑1‑
(2
‑
氟丙
‑2‑
烯酰基)哌嗪
‑2‑
基]乙腈的盐晶型或共晶及其制备方法。

技术介绍

[0002]KRAS是实体瘤中常见的癌基因之一，大约30％的肿瘤都存在KRAS突变，包括90％的胰腺癌，50％的结肠癌和25％的肺癌。而在KRAS基因突变中，有97％发生在12号或13号氨基酸残基，包括G12C、G12D、G13D等，又以G12C突变最常见，约占所有KRAS突变的44％。KRAS G12C突变约发生在14％的非小细胞肺癌腺癌(NSCLC最常见亚型)、4％的大肠腺癌和2％的胰腺癌中。Adagrasib(MRTX849)是Mirati Therapeutics公司在研的一款针对KRAS G12C突变体的特异性优化口服抑制剂。通过在非活性状态下与KRAS G12C不可逆转地选择性结合，阻止其发送细胞生长信号并导致癌细胞死亡。根据新近临床1/1b期和2期的结果显示：Adagrasib作为单药疗法治疗接受过化疗和一种PD
‑
1/PD
‑
L1免疫治疗的晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者，达到了45％的客观缓解率(ORR)和96％的疾病控制率(DCR)。研究数据初步表明，Adagrasib单药治疗KRAS G12C突变的结直肠癌，ORR和DCR可达到17％和94％。研究结果显示Adagrasib在携带KRAS G12C突变的NSCLC患者中展现出的持久抗肿瘤活性。
[0003]Adagrasib(MRTX849)的化学名称为2
‑
[(2S)
‑4‑
[7
‑
(8
‑
氯
‑1‑
萘基)
‑2‑
[[(2R)
‑1‑
甲基吡咯烷
‑2‑
基]甲氧基]‑
6,8
‑
二氢
‑
5H
‑
吡啶并[3,4
‑
d]嘧啶
‑4‑
基]‑1‑
(2
‑
氟丙
‑2‑
烯酰基)哌嗪
‑2‑
基]乙腈，化学式为C
32
H
35
ClFN7O2，分子量为604.12，其分子结构式如下所示：
[0004][0005]专利WO2019099524报道了式(I)化合物，但未披露晶型、溶解度等信息。经本专利技术人研究可知，该化合物的无定型在水中溶解度较差，25℃下，小于1mg/mL。溶解性差会导致药物吸收缓慢，生物利用度低。而药物共晶和盐是提高药物溶解性的有效手段。因此，本领域亟待针对该化合物的盐型或共晶开展研究，以找到溶解度较大、满足药物开发、制剂配方制备及工业化生产需要的盐型或共晶。

技术实现思路

[0006]本专利技术的目的就是提供一种溶解性优异、生物利用度高的Adagrasib或其药学上可接受的盐的多晶型物或共晶。
[0007]在本专利技术的第一方面，提供了一种式(I)化合物的固体形式
[0008][0009]在另一优选例中，所述的固体形式为式(I)化合物或其药学上可接受的盐的多晶型物或共晶，其中所述的药学上可接受的盐选自下组：盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐、乙酸盐、L
‑
乳酸盐、马来酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、苹果酸盐、己二酸盐、酒石酸盐、马尿酸盐、柠檬酸盐、乙醇酸盐、D
‑
葡萄糖醛酸盐、苯甲酸盐、龙胆酸盐、烟酸盐、乙二磺酸盐、草酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、2
‑
羟基乙磺酸盐和氢溴酸盐，或其组合。
[0010]在另一优选例中，所述的药学上可接受的盐选自下组：盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐、乙酸盐、L
‑
乳酸盐、马来酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、苹果酸盐、己二酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐，或其组合。
[0011]在另一优选例中，所述的药学上可接受的盐选自下组：盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐、乙酸盐、L
‑
乳酸盐、马来酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、苹果酸盐、己二酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐，或其组合。
[0012]在另一优选例中，所述的药学上可接受的盐选自下组：富马酸盐、琥珀酸盐、苹果酸盐(例如L型、D型、DL型)、酒石酸盐(例如L型、D型、DL型)、柠檬酸盐，或其组合。
[0013]在另一优选例中，所述的多晶型物或共晶为式(I)化合物的多晶型物或共晶。
[0014]在另一优选例中，所述的共晶为式(I)化合物与药学上可接受的酸形成的。
[0015]在另一优选例中，所述的多晶型物或共晶为式(I)化合物成盐得到的药学上可接受的盐的多晶型物或共晶。
[0016]在另一优选例中，所述的多晶型物或共晶为式(I)化合物与药学上可接受的酸成盐得到的药学上可接受的盐的多晶型物或共晶。
[0017]在另一优选例中，所述药学上可接受的酸选自下组：盐酸、硫酸、磷酸、乙酸、L
‑
乳酸、马来酸、富马酸、琥珀酸、苹果酸、己二酸、酒石酸、马尿酸、柠檬酸、乙醇酸、D
‑
葡萄糖醛酸、苯甲酸、龙胆酸、烟酸、乙二磺酸、草酸、甲磺酸、苯磺酸、2
‑
羟基乙磺酸和氢溴酸，或其组合。
[0018]在另一优选例中，所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐的多晶型物或共晶为无水形式、水合物形式或溶剂合物形式。
[0019]在另一优选例中，所述的药学上可接受的酸为富马酸，其中富马酸与式(I)化合物的摩尔比为1：(0.2
‑
5)，优选1：(0.5
‑
2)，例如1:0.8、1:1、1:1.2、1:1.5。
[0020]在另一优选例中，所述的药学上可接受的酸为酒石酸，其中酒石酸与式(I)化合物的摩尔比为1：(0.2
‑
5)，优选1：(0.5
‑
2)，例如1:0.8、1:1、1:1.2、1:1.5。
[0021]在另一优选例中，所述的药学上可接受的酸为苹果酸，其中苹果酸与式(I)化合物的摩尔比为1：(0.2
‑
5)，优选1：(0.5
‑
2)，例如1:0.8、1:1、1:1.2、1:1.5。
[0022]在另一优选例中，所述的药学上可接受的酸为柠檬酸，其中柠檬酸与式(I)化合物的摩尔比为本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种式(I)化合物的固体形式2.如权利要求1所述的固体形式，其特征在于，所述的固体形式为式(I)化合物或其药学上可接受的盐的多晶型物或共晶，其中所述的药学上可接受的盐选自下组：盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐、乙酸盐、L
‑
乳酸盐、马来酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、苹果酸盐、己二酸盐、酒石酸盐、马尿酸盐、柠檬酸盐、乙醇酸盐、D
‑
葡萄糖醛酸盐、苯甲酸盐、龙胆酸盐、烟酸盐、乙二磺酸盐、草酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、2
‑
羟基乙磺酸盐和氢溴酸盐。3.如权利要求1所述的固体形式，其特征在于，所述的固体形式是式(I)化合物与富马酸形成的盐晶型或共晶XM
‑
1，其X射线粉末衍射图谱包括3个或3个以上选自下组的2θ值：8.8
°±
0.2
°
、14.2
°±
0.2
°
、15.4
°±
0.2
°
、17.8
°±
0.2
°
、22.4
°±
0.2
°
。4.如权利要求1所述的固体形式，其特征在于，所述的固体形式是式(I)化合物与富马酸形成的盐晶型或共晶XM
‑
2，其X射线粉末衍射图谱包括3个或3个以上选自下组的2θ值：8.1
°±
0.2
°
、15.4
°±
0.2
°
、17.2
°±
0.2
°
、20.9
°±
0.2
°
、26.7
°±
0.2
°
。5.如权利要求1所述的固体形式，其特征在于，所述的固体形式是式(I)化合物与酒石酸形成的盐晶型或共晶XM
‑
3，其X射线粉末衍射图谱包括3个或3个以上选自下组的2θ值：13.6
°±
0.2
°
...

【专利技术属性】
技术研发人员：蔡志刚，彭欢，张凤杰，张良，
申请(专利权)人：上海创诺医药集团有限公司，
类型：发明
国别省市：