凋亡信号调节激酶抑制剂及其制备方法和应用技术

本发明专利技术涉及凋亡信号调节激酶抑制剂及其制备方法和应用，具体为酰胺类衍生物抑制剂、其制备方法和应用。特别地，本发明专利技术涉及通式(I)所示的化合物、其制备方法及含有该化合物的药物组合物，及其作为ASK1抑制剂在治疗神经退休性疾病、心血管疾病、炎症、自身免疫和代谢性疾病的用途，其中通式(I)中的各取代基与说明书中的定义相同。中的定义相同。中的定义相同。

【技术实现步骤摘要】
凋亡信号调节激酶抑制剂及其制备方法和应用
[0001]本申请是中国专利申请号为2018800150325，专利技术名称为“凋亡信号调节激酶抑制剂及其制备方法和应用”，申请日为2018年3月2日的进入中国的PCT专利申请的分案申请。


[0002]本专利技术属于药物合成领域，具体涉及一种酰胺类衍生物抑制剂及其制备方法和应用。

技术介绍

[0003]有丝分裂激活蛋白激酶(MAPK)信号通路介导多种不同的细胞功能，包括细胞生长、分化、炎症、生存和凋亡，是细胞有丝分裂和凋亡的关键信号通路。MAPK分为三大类型，分别为有丝分裂激活蛋白激酶激酶激酶(MAP3K)、有丝分裂激活蛋白激酶激酶(MAP2K)和有丝分裂激活蛋白激酶(MAPK)。MAP3K在环境信号刺激下激活，从而激活MAP2K，MAP2K进一步激活MAPK，MAPK通过磷酸化其下游底物如转录因子等介导相应的细胞效应。
[0004]凋亡信号调节激酶1(ASK1)也叫有丝分裂激活蛋白激酶激酶激酶5(MAP3K5)，属于MAPK家族中的一员，介导MAPK信号通路激活。ASK1可在应激反应包本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种通式(I)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐：其中：M1、M2、M3和M4各自独立地选自N或
‑
CR6；X和Y各自独立地选自键、
‑
NR7‑
、
‑
CR7R8‑
、
‑
S(O)
m
‑
、、环A选自芳基或杂芳基，其中所述的芳基和杂芳基任选进一步被选自氘原子、烷基、氘代烷基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基、
‑
(CH2)
n
OR9、
‑
(CH2)
n
SR9、
‑
(CH2)
n
C(O)R9、
‑
(CH2)
n
C(O)OR9、
‑
(CH2)
n
S(O)
m
R9、
‑
(CH2)
n
NR
10
R
11
、
‑
(CH2)
n
C(O)NR
10
R
11
、
‑
(CH2)
n
C(O)NHR
10
、
‑
(CH2)
n
NR
10
C(O)R9和
‑
(CH2)
n
NR
10
S(O)
m
R9中的一个或多个取代基所取代；R1相同或不同，且各自独立地选自氢原子、氘原子、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、
‑
(CH2)
n
OR9、
‑
(CH2)
n
SR9、
‑
(CH2)
n
C(O)R9、
‑
(CH2)
n
C(O)OR9、
‑
(CH2)
n
S(O)
m
R9、
‑
(CH2)
n
NR
10
R
11
、
‑
(CH2)
n
C(O)NR
10
R
11
、
‑
(CH2)
n
C(O)NHR
10
、
‑
(CH2)
n
NR
10
C(O)R9和
‑
(CH2)
n
NR
10
S(O)
m
R9；其中所述的烷基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自氘原子、烷基、卤代烷基、卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、
‑
(CH2)
n
OR
12
、
‑
(CH2)
n
SR
12
、
‑
(CH2)
n
C(O)R
12
、
‑
(CH2)
n
C(O)OR
12
、
‑
(CH2)
n
S(O)
m
R
12
、
‑
(CH2)
n
NR
12
R
13
、
‑
(CH2)
n
C(O)NR
12
R
13
、
‑
(CH2)
n
C(O)NHR
13
、
‑
(CH2)
n
NR
13
C(O)R
12
和
‑
(CH2)
n
NR
13
S(O)
m
R
12
中的一个或多个取代基所取代；R2相同或不同，且各自独立地选自氢原子、氘原子、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、
‑
(CH2)
n
OR9、
‑
(CH2)
n
SR9、
‑
(CH2)
n
C(O)R9、
‑
(CH2)
n
C(O)OR9、
‑
(CH2)
n
S(O)
m
R9、
‑
(CH2)
n
NR
10
R
11
、
‑
(CH2)
n
C(O)NR
10
R
11
、
‑
(CH2)
n
C(O)NHR
10
、
‑ꢀ
(CH2)
n
NR
10
C(O)R9和
‑
(CH2)
n
NR
10
S(O)
m
R9；R3选自氢原子、氘原子、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟基、氨基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，所述的烷基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自氘原子、烷基、卤代烷基、卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、
‑
(CH2)
n
OR9、
‑
(CH2)
n
SR9、
‑
(CH2)
n
C(O)R9、
‑
(CH2)
n
C(O)OR9、
‑
(CH2)
n
S(O)
m
R9、
‑
(CH2)
n
NR
10
R
11
、
‑
(CH2)
n
C(O)NR
10
R
11
、
‑
(CH2)
n
C(O)NHR
10
、
‑
(CH2)
n
NR
10
C(O)R9和
‑
(CH2)
n
NR
10
S(O)
m
R9；
或者，R3和M3、M3和M4链接分别形成一个环烷基、芳环基、杂环基或杂芳环基，其中所述的环烷基、芳环基、杂环基或杂芳环基任选进一步被选自氘原子、烷基、氘代烷基、卤代烷基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、烯基、炔基、烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基、
‑
(CR9R
10
)
n
‑
、
‑
(CH2)
n
OR9、
‑
(CH2)
n
SR9、
‑
(CH2)
n
C(O)R9、
‑
(CH2)
n
C(O)OR9、
‑
(CH2)
n
S(O)
m
R9、
‑
(CH2)
n
NR
10
R
11
、
‑
(CH2)
n
C(O)NR
10
R
11
、
‑
(CH2)
n
C(O)NHR
10
、
‑
(CH2)
n
NR
10
C(O)R9和
‑
(CH2)
n
NR
10
S(O)
m
R9中的一个或多个取代基所取代；又或者，R1和X或Y、M1和X或Y链接分别形成一个环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述的环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被选自氘原子、烷基、氘代烷基、卤代烷基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、烯基、炔基、烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基、
‑
(CR9R
10
)
n
‑
、
‑
(CH2)
n
OR9、
‑
(CH2)
n
SR9、
‑
(CH2)
n
C(O)R9、
‑
(CH2)
n
C(O)OR9、
‑
(CH2)
n
S(O)
m
R9、
‑
(CH2)
n
NR
10
R
11
、
‑
(CH2)
n
C(O)NR
10
R
11
、
‑
(CH2)
n
C(O)NHR
10
、
‑
(CH2)
n
NR
10
C(O)R9和
‑
(CH2)
n
NR
10
S(O)
m
R9中的一个或多个取代基所取代；R6、R7和R8相同或不同，且各自独立地选自氢原子、氘原子、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、
‑
(CH2)
n
OR9、
‑
(CH2)
n
SR9、
‑
(CH2)
n
C(O)R9、
‑
(CH2)
n
C(O)OR9、
‑
(CH2)
n
S(O)
m
R9、
‑
(CH2)
n
NR
10
R
11
、
‑
(CH2)
n
C(O)NR
10
R
11
、
‑
(CH2)
n
C(O)NHR
10
、
‑
(CH2)
n
NR
10
C(O)R9和
‑
(CH2)
n
NR
10
S(O)
m
R9；其中所述的烷基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自氘原子、烷基、卤代烷基、卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、
‑
(CH2)
n
OR
12
、
‑
(CH2)
n
SR
12
、
‑
(CH2)
n
C(O)R
12
、
‑
(CH2)
n
C(O)OR
12
、
‑
(CH2)
n
S(O)
m
R
12
、
‑
(CH2)
n
NR
12
R
13
、
‑
(CH2)
n
C(O)NR
12
R
13
、
‑
(CH2)
n
C(O)NHR
13
、
‑
(CH2)
n
NR
13
C(O)R
12
和
‑
(CH2)
n
NR
13
S(O)
m
R
12
中的一个或多个取代基所取代；R9选自氢原子、氘原子、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟基、氨基、烷氧基、卤代烷氧基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；其中所述的烷基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自氘原子、烷基、卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、羟烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、
‑
(CH2)
n
OR
12
、
‑
(CH2)
n
SR
12
、
‑
(CH2)
n
C(O)R
12
、
‑
(CH2)
n
C(O)OR
12
、
‑
(CH2)
n
S(O)
m
R
12
、
‑
(CH2)
n
NR
12
R
13
、
‑
(CH2)
n
C(O)NR
12
R
13
、
‑
(CH2)
n
C(O)NHR
13
、
‑
(CH2)
n
NR
13
C(O)R
12
和
‑
(CH2)
n
NR
13
S(O)
m
R
12
中的一个或多个取代基所取代；R
10
和R
11
相同或不同，且各自独立地选自氢原子、氘原子、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟基、氨基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自氘原子、烷基、卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基、
‑
(CH2)
n
OR
12
、
‑
(CH2)
n
SR
12
、
‑
(CH2)
n
C(O)R
12
、
‑
(CH2)
n
C(O)OR
12
、
‑
(CH2)
n
S(O)
m
R
12
、
‑
(CH2)
n
NR
12
R
13
、
‑
(CH2)
n
C(O)NR
12
R
13
、
‑
(CH2)
n
C(O)NHR
13
、
‑
(CH2)

【专利技术属性】
技术研发人员：高鹏，谭松良，修文华，张福军，刘磊，包如迪，
申请(专利权)人：上海翰森生物医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：