瑞普替尼新晶型及其制备方法技术

本发明专利技术提供了1

【技术实现步骤摘要】
瑞普替尼新晶型及其制备方法


[0001]本专利技术涉及药物化学领域，具体地，涉及1
‑
(4
‑
溴
‑5‑
[1
‑
乙基
‑7‑
(甲基氨基)
‑2‑
氧
‑
1,2
‑
二氢
‑
1,6
‑
萘啶
‑3‑
基]‑2‑
氟苯基)
‑3‑
苯基脲的新晶型及其制备方法。

技术介绍

[0002]胃肠道间质瘤(GIST)是一种发生在胃肠道的肿瘤，主要影响腹部内消化道及其周围的组织。国外报道GIST的年发病率为7/100万，国内报道的年发病率为1.28/10万。超过85％的GIST患者存在受体酪氨酸激酶(KIT)和血小板衍生生长因子受体α(PDGFRα)基因突变现象，其中以KIT基因突变最常见，在GIST患者的基因突变中约占80％，其次为PDGFRα基因突变占5％～10％。突变的KIT和PDGFRα处于稳定的活性构象状态，持续激活下游信号传导通路，致使细胞增殖失控，从而导致疾病的发生和进展。美国FDA批准的II型KIT抑制剂包括伊马替尼、舒尼替尼和瑞戈非尼等，虽然能够改善了GIST的治疗现状，但在治疗过程中易出现耐药突变现象。而且单纯的KIT抑制剂仅能阻断一部分GIST耐药突变体形式，然而多数的GIST患者除KIT突变外还伴随着PDGFRα等多种驱动基因突变。
[0003]瑞普替尼(Ripretinib)是由Deciphera Pharmaceuticals制药公司研发的一款KIT/PDGFRα激酶抑制剂，商品名为Qinlock。它可阻断胃肠道间质瘤中涉及的第9、11、13、14、17、18外显子中的起始和继发KIT突变以及SM中发现的原发性KIT第17号外显子D8165突变；Ripretinib还可抑制第12、14、18外显子中的原发性PDGFRα突变，包括涉及第18外显子D8425突变的胃肠道间质瘤。Qinlock将患者疾病进展或死亡风险降低85％，而且Qinlock组患者中位总生存期为15.1个月，显著优于对照组(6.6个月)，将患者死亡风险降低64％。瑞普替尼已获得美国FDA批准，适用于治疗既往接受过伊马替尼、舒尼替尼和瑞戈非尼治疗但疗效不佳的晚期GIST患者。瑞普替尼的化学名称为1
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(4
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溴
‑5‑
[1
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乙基
‑7‑
(甲基氨基)
‑2‑
氧
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1,2
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二氢
‑
1,6
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萘啶
‑3‑
基]‑2‑
氟苯基)
‑3‑
苯基脲，其分子结构式如下所示：
[0004][0005]专利WO2020185812报道了式(I)化合物的5个晶型—Form 1、Form 3、Form 4、Form 5和Form 9。其中Form 4是DMSO和水的共溶剂合物，Form 5是乙酸溶剂合物，Form 9是DMSO溶剂合物，均不适合药用。From 1是无水物，Form 3是水合物。但未公开报道该晶型任何关于稳定性、溶解性、引湿性、粉体性能等一些对于产品开发具有重要意义的物理化学性质。
[0006]对于药物研发而言，对多晶型物的研究是一个至关重要的内容。晶型不同可造成药物的溶解度、稳定性和流动性等差异，从而影响药物的安全性和有效性，进而导致临床效果的不同。为了得到稳定的、适于药用的剂型，需要提供稳定性高、可工业化生产的晶型。
[0007]因此，本领域亟需开发一种在不同的温度、湿度以及机械力条件下稳定性优异、吸
湿性优异、生产成本低、制备方法简单的晶型，以满足药物开发、制剂配方制备及工业化生产的需要。

技术实现思路

[0008]本专利技术的目的就是提供一种在不同的温度、湿度以及机械力条件下稳定性优异、吸湿性优异、生产成本低、制备方法简单的晶型及其制备方法。
[0009]在本专利技术的第一方面，提供了一种如式(I)所示的化合物的多晶型物：
[0010][0011]在另一优选例中，所述多晶型物为晶型XM
‑
1，所述晶型XM
‑
1的的X射线粉末衍射图谱包括3个或3个以上选自下组的2θ值：7.0
°±
0.2
°
、7.8
°±
0.2
°
、13.2
°±
0.2
°
、21.7
°±
0.2
°
、25.6
°±
0.2
°
。
[0012]在另一优选例中，所述晶型XM
‑
1的X射线粉末衍射图谱包括6个或6个以上选自下组的2θ值：7.0
°±
0.2
°
、7.8
°±
0.2
°
、13.2
°±
0.2
°
、18.2
°±
0.2
°
、21.7
°±
0.2
°
、23.7
°±
0.2
°
、25.6
°±
0.2
°
。
[0013]在另一优选例中，所述晶型XM
‑
1的X射线粉末衍射图谱包括6个或6个以上(如6、7、8、9、10、11、12、13、14、15个)选自下组的2θ值：7.0
°±
0.2
°
、7.8
°±
0.2
°
、12.4
°±
0.2
°
、13.2
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0.2
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、13.9
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0.2
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、14.1
°±
0.2
°
、15.7
°±
0.2
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、17.1
°±
0.2
°
、17.4
°±
0.2
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、18.2
°±
0.2
°
、18.8
°±
0.2
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、21.3
°±
0.2
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、21.7
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0.2
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、22.6
°±
0.2
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、23.2
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0.2
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、25.6
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0.2
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、26.2
°±
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、26.8
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0.2
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、27.9
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0.2
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种如式(I)所示的化合物的多晶型物：2.如权利要求1所述的如式(I)所示的化合物的多晶型物，其特征在于，所述多晶型物为晶型XM
‑
1，所述晶型XM
‑
1的的X射线粉末衍射图谱包括3个或3个以上选自下组的2θ值：7.0
°±
0.2
°
、7.8
°±
0.2
°
、13.2
°±
0.2
°
、21.7
°±
0.2
°
、25.6
°±
0.2
°
。3.如权利要求1所述的如式(I)所示的化合物的多晶型物，其特征在于，所述多晶型物为晶型XM
‑
2，所述晶型XM
‑
2的X射线粉末衍射图谱包括3个或3个以上选自下组的2θ值：6.6
°±
0.2
°
、11.7
°±
0.2
°
、16.2
°±
0.2
°
、20.0
°±
0.2
°
、22.5
°±
0.2
°
。4.如权利要求1所述的如式(I)所示的化合物的多晶型物，其特征在于，所述多晶型物为晶型XM
‑
3，所述晶型XM
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3的X射线粉末衍射图谱包括3个或3个以上选自下组的2θ值：6.0
°±
0.2
°
、6.9
°±
0.2
°
、8.0
°±
0.2
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、11.7
°±
0.2
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、13.8
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0.2
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。5.如权利要求1所述的如式(I)所示的化合物的多晶型物，其特征在于，所述多晶型物为晶型XM
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4，所述晶型XM
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4的X射线粉末衍射图谱包括3个或3个以上选自下组的2θ值：7.4
°±
0.2
°
、10.1
°±
0.2
°
、10.7
°±
0.2
°
、14.0
°±
0.2
°
、26.3
°±
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【专利技术属性】
技术研发人员：蔡志刚，彭欢，张凤杰，张良，
申请(专利权)人：上海创诺医药集团有限公司，
类型：发明
国别省市：