【技术实现步骤摘要】
一类芳环或芳基杂环并吡啶酮类化合物、药物组合物及其应用
[0001]本专利技术属于药物化学领域，具体地，涉及一类芳环或芳基杂环并吡啶酮类化合物，具有抑制甲硫氨酸腺苷转移酶(MAT2a)活性，可以用于制备与MAT2a或MTAP的活性或表达相关的疾病的治疗和预防药物。
技术介绍
[0002]甲硫氨酸腺苷转移酶(MAT)(也称为S
‑
腺苷甲硫氨酸合成酶)是催化由甲硫氨酸和ATP合成S
‑
腺苷甲硫氨酸(SAM或AdoMet)的细胞酶，并被认为是甲硫氨酸循环的限速步骤。SAM是多胺生物合成中的丙氨基供体，并且是用于DNA甲基化的主要甲基供体，并且其参与基因转录和细胞增殖以及次级代谢产物的生成。通过药理学方法发现，肿瘤细胞的增殖和转移对甲硫氨酸异常依赖，抑制甲硫氨酸循环能显著抑制肿瘤干细胞的增殖与转移(Nature Medicine(2019),25，825
‑
837)。
[0003]甲基硫腺苷磷酸化酶(MTAP)参与甲硫氨酸补救合成途径，将甲硫腺苷(MTA)代谢生成腺嘌呤和...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
个的3
‑
12元单环、螺环或桥环的杂环烷基”；或者，上述R
3a
和R
3b
与其相连的原子一起形成“杂原子选自N、O、P和S中的一种或多种，杂原子数为1
‑
3个的3
‑
12元单环、螺环或桥环的杂环烷基”、被一个或多个Rm4取代的“杂原子选自N、O、P和S中的一种或多种，杂原子数为1
‑
3个的3
‑
12元单环、螺环或桥环的杂环烷基”、“杂原子选自N、O、P和S中的一种或多种，杂原子数为1
‑
3个的3
‑
12元单环或并环杂芳基”或被一个或多个Rm5取代的“杂原子选自N、O、P和S中的一种或多种，杂原子数为1
‑
3个的3
‑
12元单环或并环杂芳基”；所述的Rm1、Rm2、Rm3、Rm4和Rm5独立地选自氘、氧代(＝O)、卤素、氰基、酰胺、磺酰胺、羟基、脲基、磷酰基、烷基磷氧基、烷基硅基、C1‑
C
12
烷基、被一个或多个Ry1取代的C1‑
C
12
烷基、C1‑
C
12
烷氧基、C1‑
C
12
卤代烷基、C1‑
C
12
卤代烷氧基、烯基、炔基、3
‑
12元单环、螺环或桥环的环烷基、被一个或多个Ry2取代的3
‑
12元单环、螺环或桥环的环烷基、“杂原子选自N、O、P和S中的一种或多种，杂原子数为1
‑
3个的3
‑
12元单环、螺环或桥环的杂环烷基”、被一个或多个Ry3取代的“杂原子选自N、O、P和S中的一种或多种，杂原子数为1
‑
3个的3
‑
12元单环、螺环或桥环的杂环烷基”、C1‑
C
12
烷基
‑
S
‑
、C1‑
C
12
烷基
‑
SO
‑
、C1‑
C
12
烷基
‑
SO2‑
、
‑
NRz1Rz2和或者上述两个Rm1、两个Rm2、两个Rm3、两个Rm4或两个Rm5可以通过碳链或者杂原子构成3
‑
12元的饱和或部分不饱和或芳香的环系；Rx选自C1‑
C
12
烷基和C1‑
C
12
烷氧基；Ry1独立地为羟基；Ry2独立地选自C1‑
C
12
烷基和羟基取代C1‑
C
12
烷基；Ry3独立地选自C1‑
C
12
烷基和C1‑
C
12
卤代烷基；W、Z、Y分别独立地选自O、S、CR4和N；其中R4分别独立地选自氢、氘、卤素、氰基、羟基、酰胺基、磺酰胺基、C1‑
C
12
烷基、C1‑
C
12
卤代烷基、C1‑
C
12
烷基
‑
S
‑
、C1‑
C
12
烷基
‑
SO
‑
、C1‑
C
12
烷基
‑
SO2‑
、C1‑
C
12
烷基
‑
O
‑
、C1‑
C
12
卤代烷基
‑
O
‑
、
‑
NRz1Rz2、3
‑
12元环烷基氨基、3
‑
12元杂环烷基氨基、3
‑
12元单环、螺环或桥环的环烷基、“杂原子选自N、O、P和S中的一种或多种，杂原子数为1
‑
3个的3
‑
12元单环、螺环或桥环的杂环烷基”、3
‑
12元卤代环烷基或卤代杂环烷基、3
‑
12元环烷基
‑
O
‑
、3
‑
12元卤代环烷基
‑
O
‑
、3
‑
12元杂环烷基
‑
O
‑
、5
‑
12元的单环或并环芳基和5
‑
12元单环或并环杂芳基；或者
‑
Y＝Z
‑
可以形成＝CH
‑
、＝N
‑
、
‑
O
‑
、
‑
S
‑
或
‑
NR5；R5选自氢、C1‑
C
12
烷基、3
‑
12元单环、螺环或桥环的环烷基和“杂原子选自N、O、P和S中的一种或多种，杂原子数为1
‑
3个的3
‑
12元单环、螺环或桥环的杂环烷基”；上述如式(I)所示的芳环或芳基杂环并吡啶酮类化合物不包含以下化合物：
2.如权利要求1所述的如式(I)所示的芳环或芳基杂环并吡啶酮类化合物，或其药学上可接受的盐、或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、扭转异构体、溶剂化物、多晶型物或前药，其特征在于，所述的如式(I)所示的芳环或芳基杂环并吡啶酮类化合物满足下述条件中的一种或多种：(1)所述的Rn独立地选自卤素、C1‑
C
12
烷基、C1‑
C
12
烷氧基、C1‑
C
12
卤代烷基、C1‑
C
12
卤代烷氧基和3
‑
10元单环的环烷基；(2)R1选自卤素、C1‑
C
12
卤代烷基、C1‑
C
12
卤代烷氧基和3
‑
10元单环的环烷基；(3)R2为氰基；(4)R
3a
选自氢和C1‑
C
12
烷基；R
3b
选自C1‑
C
12
烷基、被一个或多个Rm1取代的C1‑
C
12
烷基、C1‑
C
12
双烷基氨基烷基、3
‑
12元单环、螺环或桥环的环烷基、被一个或多个Rm2取代的3
‑
12元单环、螺环或桥环的环烷基、“杂原子选自N、O、P和S中的一种或多种，杂原子数为1
‑
3个的3
‑
12元单环、螺环或桥环的杂环烷基”和被一个或多个Rm3取代的“杂原子选自N、O、P和S中的一种或多种，杂原子数为1
‑
3个的3
‑
12元单环、螺环或桥环的杂环烷基”；或者，上述R
3a
和R
3b
与其相连的原子一起形成“杂原子选自N、O、P和S中的一种或多种，杂原子数为1
‑
3个的3
‑
12元单环、螺环或桥环的杂环烷基”或被一个或多个Rm4取代的“杂原子选自N、O、P和S中的一种或多种，杂原子数为1
‑
3个的3
‑
12元单环、螺环或桥环的杂环烷基”(5)所述的Rm1、Rm2、Rm3和Rm4独立地选自氧代(＝O)、卤素、氰基、羟基、C1‑
C
12
烷基、被一个或多个Ry1取代的C1‑
C
12
烷基、C1‑
C
12
烷氧基、C1‑
C
12
卤代烷基、3
‑
8元单环、螺环或桥环的环烷基、被一个或多个Ry2取代的3
‑
8元单环、螺环或桥环的环烷基、“杂原子选自N、O、P和S中的一种或多种，杂原子数为1
‑
3个的3
‑
12元单环、螺环或桥环的杂环烷基”、被一个或多个Ry3取代的“杂原子选自N、O、P和S中的一种或多种，杂原子数为1
‑
3个的3
‑
12元单环、螺环或桥环的杂环烷基”、
‑
NRz1Rz2和(6)Rz1和Rz2独立地选自C1‑
C
12
烷基；(7)Y为CH或N；(8)Z为CH；(9)W为CH或N。3.如权利要求1所述的如式(I)所示的芳环或芳基杂环并吡啶酮类化合物，或其药学上
可接受的盐、或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、扭转异构体、溶剂化物、多晶型物或前药，其特征在于，Ar选自5
‑
12元单环或并环芳基、被13个Rn取代的单环或并环芳基、“杂原子选自N、O、P和S中的一种或多种，杂原子数为1
‑
3个的5
‑
12元单环或并环杂芳基”和被1
‑
3个Rn取代的“杂原子选自N、O、P和S中的一种或多种，杂原子数为1
‑
3个的5
‑
12元单环或并环杂芳基”；所述的Rn独立地选自卤素、C1‑
C
12
烷基、C1‑
C
12
烷氧基、C1‑
C
12
卤代烷基、C1‑
C
12
卤代烷氧基和3
‑
10元单环的环烷基；为为R1选自卤素、C1‑
C
12
卤代烷基、C1‑
C
12
卤代烷氧基和3
‑
10元单环的环烷基；R2为氰基；R
3a
选自氢和C1‑
C
12
烷基；R
3b
选自C1‑
C
12
烷基、被一个或多个Rm1取代的C1‑
C
12
烷基、C1‑
C
12
双烷基氨基烷基、3
‑
12元单环、螺环或桥环的环烷基、被一个或多个Rm2取代的3
‑
12元单环、螺环或桥环的环烷基、“杂原子选自N、O、P和S中的一种或多种，杂原子数为1
‑
3个的3
‑
12元单环、螺环或桥环的杂环烷基”和被一个或多个Rm3取代的“杂原子选自N、O、P和S中的一种或多种，杂原子数为1
‑
3个的3
‑
12元单环、螺环或桥环的杂环烷基”；或者，上述R
3a
和R
3b
与其相连的原子一起形成“杂原子选自N、O、P和S中的一种或多种，杂原子数为1
‑
3个的3
‑
12元单环、螺环或桥环的杂环烷基”或被一个或多个Rm4取代的“杂原子选自N、O、P和S中的一种或多种，杂原子数为1
‑
3个的3
‑
12元单环、螺环或桥环的杂环烷基”；所述的Rm1、Rm2、Rm3和Rm4独立地选自氧代(＝O)、卤素、氰基、羟基、C1‑
C
12
烷基、被一个或多个Ry1取代的C1‑
C
12
烷基、C1‑
C
12
烷氧基、C1‑
C
12
卤代烷基、3
‑
8元单环、螺环或桥环的环烷基、被一个或多个Ry2取代的3
‑
8元单环、螺环或桥环的环烷基、“杂原子选自N、O、P和S中的一种或多种，杂原子数为1
‑
3个的...
【专利技术属性】
技术研发人员：万惠新，王亚周，查传涛，马金贵，
申请(专利权)人：上海凌达生物医药有限公司，
类型：发明
国别省市：
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