非索替尼固体形式及其制备方法技术

本发明专利技术提供了非索替尼的固体形式及其制备方法。具体地，本发明专利技术提供了如式I所示的化合物的固体形式，所述的固体形式包括盐晶型或共晶XM

【技术实现步骤摘要】
非索替尼固体形式及其制备方法


[0001]本专利技术涉及药物化学领域，尤其涉及N
‑
((3S,4S)
‑3‑
((6
‑
(2,6
‑
二氯
‑
3,5
‑
二甲氧基苯基)喹唑啉
‑2‑
基)氨基)四氢
‑
2H
‑
吡喃
‑4‑
基)丙烯酰胺的盐晶型或共晶及其制备方法。

技术介绍

[0002]FGFR4是局部晚期或转移性肝细胞癌(HCC)患者的致癌驱动因子。FGF19作为FGFR4的配体，可激活FGFR4，从而促进肝细胞增殖和调节肝内胆酸平衡。大约30％的HCC患者存在FGF19/FGFR4信号通路的异常激活。非索替尼(BLU
‑
554)是由Blueprint Medicines开发的一款在研的强效、高选择性成纤维细胞生长因子受体
‑
4(FGFR4)抑制剂，用于治疗FGFR4驱动的晚期HCC。该药物尚未上市，其临床I期试验数据表明，非索替尼单药在具有多次治疗史的局部晚期或转移性肝细胞癌(HCC)患者中表现出临床疗效和良好的耐受性。该药物可以刺激T细胞浸润到肿瘤微环境中，这提示它联合抗PD
‑
L1抑制剂将有可能在FGFR4驱动的晚期HCC患者中展现出更强的疗效。
[0003]非索替尼(BLU
‑
554)的化学名称为N
‑
((3S,4S)
‑3‑
((6
‑
(2,6
‑
二氯
‑
3,5
‑
二甲氧基苯基)喹唑啉
‑2‑
基)氨基)四氢
‑
2H
‑
吡喃
‑4‑
基)丙烯酰胺，化学式为C
24
H
24
Cl2N4O4，分子量为503.38，其分子结构式如下所示：
[0004][0005]专利WO2015061572报道了式(I)化合物，经本专利技术人研究可知，该化合物的无定型在水中溶解度较差，50℃下，小于1mg/mL。溶解性差会导致药物吸收缓慢，生物利用度低。而药物共晶和盐是提高药物溶解性的有效手段。
[0006]为了克服现有技术的缺点，本领域亟待针对该化合物的盐型或共晶开展研究，以找到溶解度较大、满足药物开发、制剂配方制备及工业化生产需要的盐型或共晶。

技术实现思路

[0007]本专利技术的目的是提供式(I)化合物非索替尼的固态形式，以满足药物研究及工业化生产的需要。
[0008]本专利技术的另一目的是提供一种制备高稳定性的非索替尼的固态形式的方法。
[0009]本专利技术的第一方面，提供了一种如式(I)所示化合物的固体形式，
[0010][0011]其中，所述的固体形式选自下组：
[0012]非索替尼与马来酸形成的盐晶型或共晶XM
‑
I；
[0013]非索替尼与马来酸形成的盐晶型或共晶XM
‑
II；
[0014]非索替尼与硫酸形成的盐晶型或共晶XM
‑
III；
[0015]非索替尼与盐酸形成的盐晶型或共晶XM
‑
IV；或，
[0016]非索替尼与硬脂酸形成的盐晶型或共晶XM
‑
V。
[0017]在另一优选例中,所述的固体形式为盐晶型或共晶XM
‑
I。
[0018]在另一优选例中，所述盐晶型或共晶XM
‑
I的X
‑
射线粉末衍射图包括以下2θ值：3.2
°±
0.2
°
；和至少2个选自下组的2θ值：8.7
°±
0.2
°
、9.8
°±
0.2
°
、11.8
°±
0.2
°
、23.1
°±
0.2
°
。
[0019]在另一优选例中，所述盐晶型或共晶XM
‑
I的X
‑
射线粉末衍射图还具有1个或1个以上选自下组的2θ值：5.6
°±
0.2
°
、6.5
°±
0.2
°
、11.4
°±
0.2
°
、13.1
°±
0.2
°
、15.0
°±
0.2
°
。
[0020]在另一优选例中，所述盐晶型或共晶XM
‑
I的差式扫描量热分析图在200℃
‑
210℃范围内有吸热峰。
[0021]在另一优选例中，所述盐晶型或共晶XM
‑
I在150℃
‑
250℃失重约15wt％。
[0022]在另一优选例中，所述盐晶型或共晶XM
‑
I具有基本如表1所示的XRPD数据。
[0023]在另一优选例中，所述盐晶型或共晶XM
‑
I具有基本如图1所示的XRPD谱图。
[0024]在另一优选例中，所述盐晶型或共晶XM
‑
I具有基本如图2所示的TGA谱图。
[0025]在另一优选例中，所述盐晶型或共晶XM
‑
I具有基本如图3所示的DSC谱图。
[0026]在另一优选例中，所述盐晶型或共晶XM
‑
I具有基本如图4所示的1H NMR图谱。
[0027]在另一优选例中,所述的固体形式为盐晶型或共晶XM
‑
II。
[0028]在另一优选例中，所述盐晶型或共晶XM
‑
II的X
‑
射线粉末衍射图包括3个或3个以上，较佳地为4个或4个以上，更佳地为5个，选自下组的2θ值：8.3
°±
0.2
°
、12.5
°±
0.2
°
、17.5
°±
0.2
°
、18.0
°±
0.2
°
、24.6
°±
0.2
°
。
[0029]在另一优选例中,所述盐晶型或共晶XM
‑
II的X
‑
射线粉末衍射图还具有1个或1个以上选自下组的2θ值：4.1
°±
0.2
°
、5.9
°±
0.2
°
、15.9
°±
0.2
°
、19.9
°±
0.2
°
、21.6
°±
0.2
°
。
[0030]在另一优选例中，所述本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种如式(I)所示化合物的固体形式，其特征在于，所述的固体形式选自下组：非索替尼与马来酸形成的盐晶型或共晶XM
‑
I；非索替尼与马来酸形成的盐晶型或共晶XM
‑
II；非索替尼与硫酸形成的盐晶型或共晶XM
‑
III；非索替尼与盐酸形成的盐晶型或共晶XM
‑
IV；或，非索替尼与硬脂酸形成的盐晶型或共晶XM
‑
V。2.如权利要求1所述固体形式，其特征在于，所述的固体形式为盐晶型或共晶XM
‑
I，且所述盐晶型或共晶XM
‑
I的X
‑
射线粉末衍射图包括以下2θ值：3.2
°±
0.2
°
；和至少2个选自下组的2θ值：8.7
°±
0.2
°
、9.8
°±
0.2
°
、11.8
°±
0.2
°
、23.1
°±
0.2
°
；所述的固体形式为盐晶型或共晶XM
‑
II，且所述盐晶型或共晶XM
‑
II的X
‑
射线粉末衍射图包括3个或3个以上选自下组的2θ值：8.3
°±
0.2
°
、12.5
°±
0.2
°
、17.5
°±
0.2
°
、18.0
°±
0.2
°
、24.6
°±
0.2
°
；所述的固体形式为盐晶型或共晶XM
‑
III，且所述盐晶型或共晶XM
‑
III的X
‑
射线粉末衍射图包括3个或3个以上选自下组的2θ值：5.1
°±
0.2
°
、8.1
°±
0.2
°
、10.2
°±
0.2
°
、13.1
°±
0.2
°
、20.4
°±
0.2
°
；所述的固体形式为盐晶型或共晶XM
‑
IV，且所述盐晶型或共晶XM
‑
IV的X
‑
射线粉末衍射图包括3个或3个以上选自下组的2θ值：3.6
°±
0.2
°
、5.4
°±
0.2
°
、9.8
°±
0.2
°
、21.8
°±
0.2
°
、25.1
°±
0.2
°
；所述的固体形式为盐晶型或共晶XM
‑
V，且所述盐晶型或共晶XM
‑
V的X
‑
射线粉末衍射图包括选自下组的2θ值：5.7
°±
0.2
°
，和至少1个选自下组的2θ值：3.8
°±
0.2
°
、9.5
°±
0.2
°
、24.6
°±
0.2
°
。3.如权利要求1所述的固体形式，其特征在于，所述的晶型为盐晶型或共晶XM
‑
I，且所述盐晶型或共晶XM
‑
I还具有下述一个或多个特征：(1)所述盐晶型或共晶XM
‑
I的X
‑
射线粉末衍射图还具有1个或1个以上选自下组的2θ值：5.6
°±
0.2
°
、6.5
°±
0.2
°
、11.4
°±
0.2
°
、13.1
°±
0.2
°
、15.0
°±
0.2
°
；(2)所述盐晶型或共晶XM
‑
I的差式扫描量热分析图在200℃
‑
210℃范围内有吸热峰。4.如权利要求1所述的固体形式，其特征在于，所述的晶型为盐晶型或共晶XM
‑
II，且所述盐晶型或共晶XM
‑
II还具有下述一个或多个特征：(1)所述盐晶型或共晶XM
‑
II的X
‑
射线粉末衍射图具有1个或1个以上选自下组的2θ值：4.1
°±
0.2
°
、5.9
°±
0.2
°
、15.9
°±
0.2
°
、19.9
°±
0.2
°
、21.6
°±
0.2
°
；(2)所述盐晶型或共晶XM
‑
II的差式扫描量热分析图在195℃
‑
205℃和330℃
‑
340℃范围内各有一个吸热峰。
5.如权利要求1所述的固体形式，其特征在于，所述的固体形式为盐晶型或共晶XM
‑
III，且所述盐晶型或共晶XM
‑
III还具有下述特征：(1)所述盐晶型或共晶XM
‑

【专利技术属性】
技术研发人员：蔡志刚，彭欢，钟仁欢，张良，
申请(专利权)人：上海创诺医药集团有限公司，
类型：发明
国别省市：