一种阿法替尼杂质的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种阿法替尼杂质的制备方法。以阿法替尼或其盐为原料，经水解、酰胺化、还原等反应得到阿法替尼杂质J，为阿法替尼有关物质的研究提供依据。本方法简单，原料易得，产品容易纯化，收率和纯度较高，能作为杂质检测中的对照品使用。测中的对照品使用。测中的对照品使用。

【技术实现步骤摘要】
一种阿法替尼杂质的制备方法


[0001]本专利技术属于化学制药领域，具体涉及一种阿法替尼杂质的制备方法。

技术介绍

[0002]马来酸阿法替尼(Afatinib)是由德国勃林格殷格翰公司研制开发并生产的口服分子靶向药物，马来酸阿法替尼对表皮生长因子受体(EGFR)和人表皮生长因子受体2(HER2)具有强效、不可逆的双重抑制作用，适用于晚期非小细胞肺癌(NSCLC)的一线治疗及HER2阳性的晚期乳腺癌患者，也是治疗EGFR
‑
TKIS耐药的二、三线靶点药物。
[0003]阿法替尼在生产和存储的过程中，会产生工艺杂质、降解杂质等，影响药物的质量，因此，研究阿法替尼的杂质，并开发简单高效的杂质定向合成路线，以便获得高纯度的杂质对照品，用以进行药物质量检测工作，确保药物品质，极其重要。阿法替尼的主要碱性降解杂质为式J和式11所示化合物，常用于阿法替尼药物产品的质量研究。
[0004][0005]4‑
[(3
‑
氯
‑4‑
氟苯基)氨基]‑6‑
{[4
‑
羟基
‑1‑
氧代
‑2‑
丁烯
‑1‑
基]氨基
‑7‑
((s)
‑
四氢呋喃
‑3‑
基氧基)
‑
喹唑啉即式J所示化合物，是马来酸阿法替尼的一种主要碱性降解杂质。目前虽然有相关文献报道该杂质的合成方法，但是经实验验证发现存在最终产物结构与真实情况不相符的问题。如中国专利文献CN106916147A公开了一种阿法替尼杂质标准品的制备方法，上述方法使用阿法替尼API在碱性条件下水解合成该杂质，但其合成方法经验证，最终产物其结构为1
‑
(4
‑
((3
‑
氯
‑4‑
氟苯基)氨基)
‑7‑
(((S)
‑
四氢呋喃
‑3‑
基)氧基)喹唑啉
‑6‑
基)
‑5‑
羟基吡咯烷
‑2‑
酮，即式11所示化合物，该专利文献中提供的核磁图谱在化学位移1.5
‑
3之间存在6个亚甲基氢与式11结构化合物表征一致，而并非合成得到式J所示化合物(式J所示化合物在化学位移1.5
‑
3之间仅存在2个亚甲基氢，而与羟基连接的亚甲基氢会在更低场的位置)。上述结论在期刊《A controlled,efficient and robust process for the synthesis of an epidermal growth factor receptor inhibitor:Afatinib Dimaleate》[Chem Rep,2019,1(1):3
‑
12(DOI:10.25082/CR.2019.01.001)]以及《马来酸阿法替尼原料药降解杂质的制备与结构推测》(化学世界，2019,60(3),177
‑
181)中也得到了验证。
[0006]本专利技术提供了杂质J的全新合成方法，且图谱表征与结构一致，对马来酸阿法替尼的质量控制和杂质研究具有重要意义。

技术实现思路

[0007]本专利技术提供一种式J所示的化合物的制备方法，包括以下步骤：
[0008]1)化合物A或其盐在化合物a1作用下发生水解反应，得到化合物B；
[0009][0010]2)化合物C与化合物c1反应得到化合物D；
[0011][0012]3)所述化合物B与所述化合物D反应制备得到化合物E；
[0013][0014]4)所述化合物E与化合物e1发生还原反应得到所述式J所示的化合物；
[0015][0016]根据本专利技术的实施方案，步骤1)中所述化合物a1可以为酸，所述酸可以为无机酸，例如(浓)盐酸和/或(浓)硫酸，优选(浓)盐酸；
[0017]根据本专利技术的实施方案，所述化合物a1的浓度可以为1
‑
12mol/L，例如为6
‑
12mol/L，示例性为2mol/L、3mol/L、4mol/L、5mol/L、6mol/L、7mol/L、8mol/L；
[0018]根据本专利技术的实施方案，步骤1)中化合物A的盐可以为化合物A的马来酸盐(即马来酸阿法替尼)；
[0019]根据本专利技术的实施方案，步骤1)中所述化合物A或其盐与化合物a1的质量体积比(g:mL)可以为1:(0.5
‑
3)，例如为1:(0.8
‑
2)，示例性为1:2；
[0020]根据本专利技术的实施方案，步骤1)所述水解反应的溶剂选自四氢呋喃、2
‑
甲基四氢
呋喃、甲苯、二氯甲烷、氯仿、二氧六环、丙酮、甲醇、乙醇和异丙醇中的至少一种；
[0021]根据本专利技术的实施方案，步骤1)中所述化合物A或其盐与步骤1)所述水解反应的溶剂的质量体积比(g:mL)可以为1:(1
‑
10)，例如为1:(2
‑
5)，示例性为1:2；
[0022]根据本专利技术的实施方案，步骤1)中所述水解反应的温度为60
‑
80℃，例如65
‑
75℃，示例性为70℃；
[0023]根据本专利技术的实施方案，步骤1)中所述水解反应的时间为3
‑
8小时，例如4
‑
7小时，示例性为5小时。
[0024]根据本专利技术的实施方案，步骤1)还包括水解反应完成后，对反应液进行后处理，得到所述化合物B。例如，所述后处理包括：将所述反应液降温(优选降至室温)，倒入冰水中，将混合液调节至碱性(优选pH＝8
‑
9)，搅拌后加入二氯甲烷萃取，合并萃取得到的有机相，所述有机相经洗涤、干燥、纯化后，得到所述化合物B。优选地，所述将混合液调节至碱性可以向混合液中加入氢氧化钠水溶液。
[0025]根据本专利技术的实施方案，步骤2)中所述化合物c1可以为草酰氯、氯化亚砜、三氯氧磷和三氯化磷中的至少一种，优选氯化亚砜；
[0026]根据本专利技术的实施方案，步骤2)中所述化合物C与化合物c1的摩尔比可以为1:(1
‑
5)，例如为1:(2
‑
3)，示例性为1:3；
[0027]根据本专利技术的实施方案，步骤2)所述反应的溶剂选自四氢呋喃、甲苯、二氯甲烷、氯仿和二氯乙烷中的至少一种；
[0028]根据本专利技术的实施方案，步骤2)中所述化合物C与步骤2)所述反应的溶剂的质量体积比(g:mL)可以为1:(5
‑
20)，例如为1:(8
‑
12)，示例性为1:10。
[0029]根据本专利技术的实施方案，步骤2)所述反应还在催化剂存在下进行。例如，所述催化剂选自DMF；
[0030]根据本专利技术的实施方案，步骤2)中所述反本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种式J所示的化合物的制备方法，包括以下步骤：1)化合物A或其盐在化合物a1作用下发生水解反应，得到化合物B；2)化合物C与化合物c1反应得到化合物D；3)所述化合物B与所述化合物D反应制备得到化合物E；4)所述化合物E与化合物e1发生还原反应得到所述式J所示的化合物；2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤1)中所述化合物a1为酸，所述酸为无机酸，例如盐酸和/或硫酸；优选地，所述化合物a1的浓度为1
‑
12mol/L，例如为6
‑
12mol/L；优选地，步骤1)中化合物A的盐可以为化合物A的马来酸盐；优选地，步骤1)中所述化合物A或其盐与化合物a1的质量体积比(g:mL)为1:(0.5
‑
3)，例如为1:(0.8
‑
2)；优选地，步骤1)所述水解反应的溶剂选自四氢呋喃、2
‑
甲基四氢呋喃、甲苯、二氯甲烷、氯仿、二氧六环、丙酮、甲醇、乙醇和异丙醇中的至少一种；优选地，步骤1)中所述化合物A或其盐与步骤1)所述水解反应的溶剂的质量体积比为1:(1
‑
10)g:mL，例如为1:(2
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5)g:mL；
优选地，步骤1)中所述水解反应的温度为60
‑
80℃，例如65
‑
75℃；优选地，步骤1)中所述水解反应的时间为3
‑
8小时，例如4
‑
7小时。3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，步骤2)中所述化合物c1为草酰氯、氯化亚砜、三氯氧磷和三氯化磷中的至少一种；优选地，步骤2)中所述化合物C与化合物c1的摩尔比为1:(1
‑
5)，例如为1:(2
‑
3)；优选地，步骤2)所述反应的溶剂选自四氢呋喃、甲苯、二氯甲烷、氯仿和二氯乙烷中的至少一种；优选地，步骤2)中所述化合物C与步骤2)所述反应的溶剂的质量体积比为1:(5
‑
20)g:mL，例如为1:(8
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12)g:mL；优选地，步骤2)所述反应还在催化剂存在下进行；例如，所述催化剂选自DMF。4.根据权利要求1
‑
3任一项所述的制备方法，其特征在于，步骤2)中所述反应的温度为60
‑
80℃，例如65
‑
75℃；优选地，步骤2)中所述反应的时间为3
‑
8小时，例如4
‑
7小时。5.根据权利要求1
‑
4任一项所述的制备方法，其特征在于，步骤3)中所述化合物B与化合物D的摩尔比为1:(1
‑
5)，例如为1:(2
‑
3)；...

【专利技术属性】
技术研发人员：梁飞，郑祖爽，宋启义，赵国伟，
申请(专利权)人：北京康派森医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：