一种恩格列净异构体杂质的合成方法技术

本发明专利技术公开了一种式I-1或I-2的化合物的合成方法，所述式I-1或I-2的化合物为恩格列净在合成过程中产生的间位和邻位异构体。本发明专利技术公开的合成方法放弃了傅克酰基化的思路，巧妙地找寻到了合适的起始物料间溴氟苯或邻溴氟苯，用溴苯的锂化作为亲核试剂，和醛类化合物做亲核加成反应。本发明专利技术的制备方法反应路线较短、操作简单、产品纯度和收率较高、适合大规模生产，对研究和控制恩格列净的质量具有重要意义。义。义。义。

【技术实现步骤摘要】
一种恩格列净异构体杂质的合成方法


[0001]本专利技术属于有机合成
，具体涉及一种恩格列净异构体杂质的合成方法。

技术介绍

[0002]恩格列净是一种口服、每日一次的钠-葡萄糖协同转运蛋白-2(SGLT-2)抑制剂类药物，最初由勃林格殷格翰(Boehringer Ingelheim)研发，后期和礼来(Eli-Lilly)联合开发。其作用机制是抑制于肾脏表达的SGLT2，减少肾脏对葡萄糖的重新吸收，使葡萄糖从尿液中排出，从而降低血糖水平。恩格列净化学名为(1S)-1,5-脱水-1-(4-氯-3-{4-[(3S)-四氢呋喃-3-氧基]苄基}苯基]-D-葡萄糖醇，CAS登记号为864070-44-0，是一种白色粉末，易溶于甲醇和乙醇，难溶于水，化学式为为C
23
H
27
ClO7，分子量为450.91，结构式如下所示：
[0003][0004]恩格列净制备方法如下：
[0005][0006]由于恩格列净在合成过程中由于第二步傅克酰基化反应中不可避免的产生邻位和间位异构体，会一直带到最后，且与恩格列净极性非常相近，常规纯化方式难以提纯。由于药物杂质在药物工艺研究、优化及质量控制方面非常重要，因而对恩格列净杂质的研究也非常必要。但目前对于恩格列净主要杂质邻位和间位的杂质鲜有报道。恩格列净在合成过程中能够产生的邻位和间位异构体，其含量微量，且难以提纯，不利于对药物杂质的研究，难以满足市场的需求。
[0007]为了提高恩格列净的质量，降低临床用药的风险，本专利技术提供了一种恩格列净异构体杂质的制备方法，可以快速、简便、高效地得到杂质对照品，使得可以有效地检测和控制该杂质，对于提高恩格列净的质量具有重要意义。

技术实现思路

[0008]本专利技术提供一种合成式I-1或式I-2的化合物的方法，其包括以下步骤：
[0009][0010]a)间溴氟苯或邻溴氟苯与(S)-3-羟基四氢呋喃反应，生成式VI-1或VI-2的化合物；
[0011][0012]b)式VI-1或VI-2的化合物与5-溴-2-氯苯甲醛在丁基锂的作用下反应，生成式V-1或V-2的化合物；
[0013][0014]c)式V-1或V-2的化合物溶于有机溶剂中，在三氟乙酸或三氟化硼乙醚和三乙基硅烷的作用下，得到式IV-1或IV-2的化合物；
[0015][0016]d)式IV-1或IV-2的化合物与式III化合物，即2,3,4,6-四-O-三乙基硅烷基-D-葡萄糖内酯，在正丁基锂作用下反应得到式II-1或II-2的化合物；
[0017][0018]和
[0019]e)II-1或II-2的化合物在三氟化硼乙醚和三乙基硅烷作用下，得到式I-1或I-2的
2-氯苯甲醛(单位为摩尔)反应2-3小时，最后经分离提纯分别得到式V-1或V-2的化合物。反应溶剂可以为四氢呋喃、无水乙醚和甲苯中的一种、两种或更多种，优选为四氢呋喃。
[0029]根据本专利技术，在步骤c)中，化合物V-1或V-2与三乙基硅烷的摩尔比可以为1:2-1:5，化合物V-1或V-2与三氟乙酸(或三氟化硼乙醚)摩尔比可以为1:5-1:10。所述反应溶剂(即用于溶解化合物V-1或V-2的有机溶剂)可以为二氯甲烷、乙腈和四氢呋喃中的一种、两种或更多种。
[0030]根据本专利技术，步骤c)可如下进行：将1倍量的化合物V-1或V-2(单位为摩尔)和2-5倍量的三乙基硅烷(单位为摩尔)溶于有机溶剂中，降温至0℃以下，然后滴加5-10倍量的三氟乙酸，并在室温下反应8-10小时，最后经分离提纯得到式IV-1或IV-2的化合物。所述反应溶剂可以为二氯甲烷、乙腈和四氢呋喃中的一种、两种或更多种，优选为二氯甲烷。
[0031]根据本专利技术，在步骤d)中，化合物IV-1或IV-2与式III的化合物摩尔比可以为1:1-1:1.2，化合物IV-1或IV-2与正丁基锂摩尔比可以为1:1-1:1.5。该步反应可以在反应溶剂中进行，所述反应溶剂可以为四氢呋喃、甲苯和二氯甲烷中的一种、两种或更多种。
[0032]根据本专利技术，步骤d)可如下进行：将1倍当量的化合物IV-1或IV-2(单位为摩尔)溶于有机溶剂中，降温至-78℃，加入1-1.5倍当量的正丁基锂(单位为摩尔)反应1-2小时，然后再加入1-1.2倍当量的化合物III(单位为摩尔)于-78℃下反应2-3小时，最后经分离提纯分别得到式II-1或II-2的化合物。反应溶剂(即用于溶解IV-1化合物的有机溶剂)可以为四氢呋喃、甲苯和二氯甲烷中的一种、两种或更多种，优选为四氢呋喃。
[0033]根据本专利技术，在步骤e)中，化合物II-1或II-2与三氟化硼乙醚的摩尔比可以为1:2-1:4，化合物II-1或II-2与三乙基硅烷摩尔比可以为1:2-1:5。该步反应可以在反应溶剂中进行，所述反应溶剂可以为二氯甲烷和乙腈的混合溶剂。
[0034]根据本专利技术，步骤e)可如下进行：将1倍当量的化合物II-1或II-2(单位为摩尔)和2-5倍当量的三乙基硅烷(单位为摩尔)溶于有机溶剂，然后滴加2-4倍当量的三氟化硼乙醚在0-5℃下反应6-8小时，最后经分离提纯分别得到式I-1或I-2的化合物。
[0035]恩格列净在合成过程中会产生间位和邻位异构体，即所述式I-1和I-2的化合物。
[0036]有益效果
[0037]恩格列净API的合成路线主要是用酰氯和氟苯做傅克酰基化，主要定位在氟的对位，少量在邻位，极少量在间位，这也是邻间位杂质产生的原因。本专利技术的合成方案放弃了傅克酰基化的思路，巧妙地找寻到了合适的起始物料，用溴苯的锂化作为亲核试剂，和醛类化合物做亲核加成反应。本专利技术的制备方法反应路线较短、操作简单、产品纯度和收率较高、适合大规模生产，对研究和控制恩格列净的质量具有重要意义。
附图说明
[0038]图1为实施例6获得的式I-1化合物的HNMR图谱(氘代试剂为d
6-DMSO)；
[0039]图2为实施例6获得的式I-1化合物的MS图谱；
[0040]图3为实施例6获得的式I-1化合物的HPLC图谱；
[0041]图4为实施例11获得的式I-2化合物的HNMR图谱(氘代试剂为d
6-DMSO)；
[0042]图5为实施例11获得的式I-2化合物的MS图谱；
[0043]图6为实施例11获得的式I-2化合物的HPLC图谱。
具体实施方式
[0044]下文将结合具体实施例对本专利技术的技术方案做更进一步的详细说明。应当理解，下列实施例仅为示例性地说明和解释本专利技术，而不应被解释为对本专利技术保护范围的限制。凡基于本专利技术上述内容所实现的技术均涵盖在本专利技术旨在保护的范围内。
[0045]除非另有说明，以下实施例中使用的原料和试剂均为市售商品，或者可以通过已知方法制备。
[0046]实施例1式VI-1化合物的合成
[0047][0048]在配备有搅拌器、温度计和回流冷凝管的玻璃本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种合成式I-1或式I-2的化合物的方法，其包括以下步骤：a)间溴氟苯或邻溴氟苯与(S)-3-羟基四氢呋喃反应，生成式VI-1或VI-2的化合物；b)式VI-1或VI-2的化合物与5-溴-2-氯苯甲醛在丁基锂的作用下反应，生成式V-1或V-2的化合物；c)式V-1或V-2的化合物溶于有机溶剂中，在三氟乙酸或三氟化硼乙醚和三乙基硅烷的作用下，得到式IV-1或IV-2的化合物；d)式IV-1或IV-2的化合物与式III化合物，即2,3,4,6-四-O-三乙基硅烷基-D-葡萄糖内酯，在正丁基锂作用下反应得到式II-1或II-2的化合物；和
e)II-1或II-2的化合物在三氟化硼乙醚和三乙基硅烷作用下，得到式I-1或I-2的化合物。2.根据权利要求1所述的方法，其中在步骤a)中，间溴氟苯或邻溴氟苯与(S)-3羟基四氢呋喃的摩尔比为1:1.1-1:1.5。3.根据权利要求1或2所述的方法，其中在步骤b)中，化合物VI-1或VI-2与丁基锂的摩尔比为1:1.2-1:1，化合物VI-1或VI-2与5-溴-2-氯苯甲醛的摩尔比为1:1.2-1:1.1...

【专利技术属性】
技术研发人员：梁飞，郑祖爽，宋启义，李成云，高书军，
申请(专利权)人：北京康派森医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：