一种伊伐布雷定杂质的制备方法技术

本发明专利技术提供一种伊伐布雷定原料药杂质的制备方法，属于有机合成技术领域，包括将伊伐布雷定原料药在酸性条件下反应并经后处理得到两种化合物杂质，反应条件温和，操作简单，在原料药质量控制、工艺研究中具有重要的应用价值。值。值。

【技术实现步骤摘要】
一种伊伐布雷定杂质的制备方法


[0001]本专利技术属于有机合成
，具体涉及一种盐酸伊伐布雷定杂质的制备方法。

技术介绍

[0002]盐酸伊伐布雷定(lvabradine HCl),化学名为7,8
‑
二甲氧基
‑3‑
(3
‑
[[(1S)(4,5
‑
二甲氧基苯并环丁烷
‑1‑
基)甲基]‑
甲氨基]丙基)
‑
1,3,4,5
‑
四氢化
‑
2氢
‑
苯并氮杂卓
‑2‑
酮盐酸盐，化学结构式如下所示：
[0003][0004]盐酸伊伐布雷定是首个If电流抑制剂，是一种高度特异性的If通道阻滞剂。它从细胞的“内部”进入开放的If通道的核心，到达作用结合位点，阻止If离子跨膜流动，并减慢舒张期。自动去极化率降低了If离子电流依赖性舒张去极化斜率，延长了窦房结中两个动作电位之间的间隔，减慢了窦房结的自主性。伊伐布雷定的阻断作用与浓度和电压梯度有关。在正常生理体液环境下，伊伐布雷定带有正电荷，与处于去极化状态的透明离子产生静电相互作用嵌入结合位点。在超极化状态下，伊伐布雷定的流出被消除。伊伐布雷定也表现出明显的依赖性，即If开闭频率越快，心率越快时伊伐布雷定的阻滞作用越强。伊伐布雷定主要用于伴有正常窦性心律、对β受体阻滞剂禁忌或不能耐受的慢性稳定型心绞痛的对症治疗。
[0005]药物中含有的某些杂质可能具有生物活性，如果含量超过一定标准，可能会产生副作用，威胁患者的生命，直接关系到临床用药的安全性。杂质可以与药物相互作用并影响药物的有效性。化学合成药物原药的毒性和制剂中的杂质，特别是基因毒性，影响药物的安全性，在药物剂型的选择、处方的制定和工艺决策方面，杂质对产品的分析方法和储存的研究有较大影响，杂质是创新药物质量研究和安全性研究的重点。
[0006]从药物开发的角度来看，ICH和其他国际机构已经发布了药物稳定性测试指南，指导建议应该对药物的降解性质进行研究，鉴定降解产物，以建立对药物固有稳定性特征的了解。常见的药物降解研究包括酸降解、碱降解等。国家食品药品监督管理局对化学药物稳定性研究指导原则规定，稳定性研究是原料药或制剂质量控制研究的重要组成部分，其是通过设计一系列的试验来揭示原料药和制剂的稳定性特征。稳定性试验通常包括影响因素试验、加速试验和长期试验等。影响因素试验主要是考察原料药和制剂对光、湿、热、酸、碱、氧化等的稳定性，了解其对光、湿、热、酸、碱、氧化等的敏感性，主要的降解途径及降解产物，并据此为进一步验证所用分析方法的专属性、确定加速试验的放置条件及选择合适的包装材料提供参考。现有文献[J.Mass Spectrom.Prinesh N Patel，et al.，2015，50(2)，344
‑
353]中报道了盐酸伊伐布雷定酸降解产物。其产物如下：
[0007][0008]本专利技术在验证伊伐布雷定酸降解过程时发现了两个与文献报道不同的产物，且目前并无文献对这两个化合物的结构鉴定、性质、合成方法进行报道。为了推进伊伐布雷定原料药相关性质的深入研究，提升药品生产工艺的质量控制精准性，降低药品使用、运输、贮藏产生的质量风险，有必要进一步研究这些酸降解产物以及提供快速、简便、高效，便于工业化生产的合成工艺。

技术实现思路

[0009]为解决现有技术中存在的问题，本专利技术提供一种式(I)、式(II)所示化合物或其盐的制备方法，包括如下步骤：
[0010][0011]将化合物L在酸存在条件下发生反应。
[0012]根据本专利技术的实施方案，所述酸可选自盐酸，硫酸，磷酸，甲磺酸中的一种或多种；
[0013]根据本专利技术的实施方案，所述式(I)、式(II)所示化合物的盐选自式(I)、式(II)所示化合物的盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐、甲磺酸盐中的一种或多种。
[0014]根据本专利技术的实施方案，所述酸以溶液形式存在(即选自酸溶液)，优选为所述酸
的水溶液，例如可以为盐酸水溶液；所述酸溶液的浓度可以为0.01
‑
12mol/L，优选为0.05
‑
8mol/L，例如选自1mol/L，2mol/L，3mol/L，4mol/L，5mol/L，6mol/L，7mol/L；
[0015]根据本专利技术的实施方案，所述化合物L与酸溶液的质量体积比可以为1:3
‑
1:100g/mL，优选为1:5
‑
1:90g/ml，例如为1:6g/mL，1:7g/mL，1:8g/mL，1:9g/mL，1:10g/mL，1:11g/mL，1:12g/mL，1:13g/mL，1:14g/mL，1:15g/mL，1:16g/mL，1:17g/mL，1:18g/mL，1:19g/mL，1:20g/mL。
[0016]根据本专利技术的实施方案，所述化合物L和所述酸的反应时间为1
‑
12h，优选为1
‑
10h，例如为2h，3h，4h，5h，6h，7h，8h，9h，10h。
[0017]根据本专利技术的实施方案，所述化合物L和所述酸的反应温度为20
‑
100℃，优选为30
‑
80℃，例如为40℃，50℃，60℃，70℃。
[0018]根据本专利技术的实施方案，所述制备方法还进一步包括后处理步骤；所述后处理步骤包括：将得到的反应液pH调节到4
‑
8(例如pH至5，6，7)，采用有机溶剂A萃取，有机相浓缩后得到粗品，粗品柱层析得到式I所示化合物；水相加有机溶剂B析盐，过滤，滤液浓缩后得到粗品，粗品柱层析得到纯化后的式II所示化合物。
[0019]根据本专利技术的实施方案，所述柱层析得到式I化合物过程中，采用的洗脱剂为二氯甲烷和甲醇混合试剂，在一些实施方案中，所述二氯甲烷：甲醇为5
‑
100:1(v/v)，优选为60
‑
100:1(v/v)，例如为80:1(v/v)；在一些实施方案中，所述柱层析得到式I化合物洗脱液后，浓缩并用酸调节pH至4
‑
5，所述酸可以采用1mol/L盐酸；在一些实施方案中，式I化合物浓缩并用酸调节后，进行冻干。
[0020]根据本专利技术的实施方案，所述柱层析得到式II化合物过程中，采用的洗脱剂为二氯甲烷和甲醇混合试剂，在一些实施方案中，所述二氯甲烷：甲醇为4
‑
50:1(v/v)，优选为4
‑
6:1(v/v)，例如为5:1(v/v)；在一些实施方案中，所述柱层析得到式II化合物洗脱液后，浓缩并冻干得到式II化合物产品。
[0021]根据本专利技术的实施方案，化合物L和酸反应得到的反应液用无机碱将pH调节到4
‑
8，所述无机碱可以为碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铵中的至少一种，示例性为碳酸氢钠。
[0022]根据本专利技术的实施方案本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种式(I)、式(II)所示化合物或其盐的制备方法，包括如下步骤：将化合物L在酸存在条件下发生反应。2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述酸选自盐酸，硫酸，磷酸，甲磺酸中的一种或多种。3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述酸以溶液形式存在，优选为所述酸的水溶液，例如可以为盐酸水溶液；所述酸溶液的浓度可以为0.01
‑
12mol/L。4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述化合物L与酸溶液的质量体积比可以为1:3
‑
1:100g/mL，优选为1:5
‑
1:90g/ml；所述化合物L和所述酸的反应时间为1
‑
12h，优选为1
‑
10h；所述化合物L和所述酸的反应温度为20
‑
100℃，优选为30
‑
80℃。5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述制备方法还进一步包括后处理步骤，包括：将得到的反应液pH调节到4
‑
8(例如pH至5，6，7)，采用有机溶剂A萃取，有机相浓缩后得到粗品，粗品柱层析得到式I所示化合物；水相加有机溶剂B析盐，过滤，滤液浓缩后得到粗品，粗品柱层析得到纯化后的式II所示化合物；优选的所述柱...

【专利技术属性】
技术研发人员：郑祖爽，梁飞，宋启义，李成云，高书军，
申请(专利权)人：北京康派森医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：