一种普瑞巴林杂质的制备方法技术

本发明专利技术提供一种普瑞巴林杂质的制备方法，包括以丙二酸二乙酯为原料，依次经亲核取代，水解脱羧，与酰氯反应，还原，光延反应，开环，水解等得到PRG

【技术实现步骤摘要】
一种普瑞巴林杂质的制备方法


[0001]本专利技术属于有机合成
，具体涉及一种普瑞巴林杂质的制备方法。

技术介绍

[0002]普瑞巴林(Pregabalin，商品名Lyrica)是由Warner
‑
lambert公司开发的新型C
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氨基丁酸(GABA)受体激动剂，2003年8月由辉瑞在美国提出注册申请，用于抗惊厥以及辅助治疗部分性癫痫发作，随后又申请用于治疗糖尿病性外周神经病引起的疼痛和疱疹病毒感染后引起的神经痛。
[0003]普瑞巴林原料药的主流制备方法依据全球第一仿制药公司Teva pharmaceutical(参见其申请的国际专利WO2006/122258，WO2006/122255，WO2006/121557，WO2009/046309)公开的如下合成路线：
[0004][0005]其中，专利WO2009/046309对最后一步霍夫曼重排反应进行了详细研究，发现，(R)
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(
‑
)
‑
3(氨基甲酰甲基)
‑5‑
甲基乙酸在溴和碱金属氢氧化物作用下发生重排反应得到普瑞巴林，同时也会产生两个杂质PRG
‑
4E和PRG
‑
5E：
[0006][0007]中国专利CN106748850A对主流合成路线的最后一步进行了改进，用次氯酸钠水溶液替代液溴进行重排反应，但是仍然无法避免产生PRG
‑
4E和PRG
‑
5E两个杂质并推测杂质产生机理如下：
[0008][0009]由此可见，普瑞巴林原料药工业生产过程中不可避免的会产生工艺杂质PRG
‑
4E和PRG
‑
5E。为了提高普瑞巴林成品的质量，降低用药的风险，有必要提供合成所述杂质的方法以供研究以及质控使用。如WO2009/046309专利中指出，根据美国ICH对原料药的质量要求，杂质的含量限度应限制在0.1％以下，以达到药品临床用药安全。因此，该专利将两个杂质定为API生产工艺杂质，并建立相应的液相监控手段，设定纯度标准，以便通过对重排步骤进行工艺优化，以及对产品进行结晶除掉两个杂质，使其达到标准。该专利采用液相制备得到PRG
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4E和PRG
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5E，粗品中PRG
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4E含量最高可达到50％，PRG
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5E含量最高只有7％。该专利同时提供了PRG
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4E的定向合成方法。但针对杂质PRG
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5E，目前尚没有文献提供定向合成方法，如果在专利WO2009/046309提供的方法基础上进行产品富集，由于粗品中含量低，液相制备分离成本较大，且PRG
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4E和PRG
‑
5E以及普瑞巴林在结构和物理性质上均非常接近，大大增加了分离难度。因此，有必要提供一种原料易得，反应条件温和，易于操作，成本低廉，产品纯度高的制备杂质PRG
‑
5E的方法。

技术实现思路

[0010]为解决现有技术中存在的问题，本专利技术提供一种合成PRG
‑
5E化合物的方法，其包括如下所示步骤：
[0011][0012]根据本专利技术，所述方法包括如下步骤：
[0013]a)、以丙二酸二乙酯为原料，与3
‑
氯
‑2‑
甲基丙烯在碱的作用下发生亲核取代反应得到式I化合物；
[0014]b)、式I化合物在碱的作用下与溴乙酸叔丁酯发生亲核取代得到式II化合物；
[0015]c)、式II化合物在碱的作用下发生水解脱羧反应得到式III化合物；
[0016]d)、式III化合物在碱的作用下和酰氯生成混酐，经硼氢化钠还原得到式IV化合物；
[0017]e)、式IV化合物与邻苯二甲酰胺发生光延反应得到式V化合物；
[0018]f)、式V化合物在水合肼作用下水解开环得式VI化合物；
[0019]g)、式V化合物在酸性条件水解叔丁酯得式PRG
‑
5E化合物
[0020]根据本专利技术，在步骤a)中，丙二酸二乙酯与3
‑
氯
‑2‑
甲基丙烯的摩尔比可以为1:1
‑
5，优选的为1:2
‑
4，例如为1:3；该步反应中可以加入碱，所述碱可以选自碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸铯中的一种、两种或更多种，所述碱和丙二酸二乙酯的摩尔比为1
‑
5:1，优选的为3
‑
5:1，例如为4:1；该步反应的反应溶剂可以为乙腈，二氧六环，N,N
‑
二甲基甲酰胺、N,N
‑
二甲基乙酰胺和二甲基亚砜中的一种、两种或更多种；丙二酸二乙酯与所述反应溶剂的质量体积比可以为1:5
‑
20g/ml，例如为1:10g/ml；该步反应温度为30
‑
70℃，优选为40
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50℃，反应时间为4
‑
6h，优选为3
‑
5h。
[0021]根据本专利技术，步骤a)可如下进行：将丙二酸二乙酯、碱溶解于反应溶剂中，缓慢滴加3
‑
氯
‑2‑
甲基丙烯，加热升温反应。
[0022]根据本专利技术，步骤a)进一步包括式I化合物的分离纯化步骤；所述分离纯化步骤包括：反应完全后，冷却至室温，加水搅拌，EA萃取2次，合并有机相，饱和氯化钠洗，无水硫酸钠干燥，过滤缩干得粗品，所得粗品经柱层析纯化得式I化合物。优选的，所述柱层析洗脱条件为：PE/EA＝50/1。
[0023]根据本专利技术，在步骤b)中，化合物I与溴乙酸叔丁酯的摩尔比为1:1
‑
5，优选的为1:2
‑
4，例如为1:1.5；采用的反应溶剂为碱的水溶液，所述碱可以选自氢氧化钠，氢氧化锂，氢氧化钾中的一种、两种或更多种，所述碱在水溶液中的浓度可以为，1mol/L
‑
15mol/L，优选的为5
‑
12mol/L，例如为10mol/L；式I化合物与所述碱的水溶液的质量体积比为1:3
‑
8g/ml，优选的为1:4
‑
5g/ml；所述反应在室温条件下进行，反应时间为6
‑
12h，优选的为8
‑
10h。
[0024]根据本专利技术，步骤b)可如下进行：将化合物I(单位为摩尔)，溴乙酸叔丁酯加入所述碱的水溶液中，室温反应。
[0025]根据本专利技术，步骤b)进一步包括式II化合物的分离纯化步骤。所述分离纯化步骤包括：反应完全后，EA萃取2次，合并有机相，饱和氯化钠洗，无水硫酸钠干燥，过滤，母液缩干得式II化合物。
[0026]根据本专利技术，在步骤c)中，所述反应在碱的水溶液和有机溶剂存在条件下进行，所述碱可以选自本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种合成PRG
‑
5E化合物的方法，其包括如下所示步骤：2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤：a)、以丙二酸二乙酯为原料，与3
‑
氯
‑2‑
甲基丙烯在碱的作用下发生亲核取代反应得到式I化合物；b)、式I化合物在碱的作用下与溴乙酸叔丁酯发生亲核取代得到式II化合物；c)、式II化合物在碱的作用下发生水解脱羧反应得到式III化合物；d)、式III化合物在碱的作用下和酰氯生成混酐，经硼氢化钠还原得到式IV化合物；e)、式IV化合物与邻苯二甲酰胺发生光延反应得到式V化合物；f)、式V化合物在水合肼作用下水解开环得式VI化合物；g)、式V化合物在酸性条件水解叔丁酯得式PRG
‑
5E化合物。3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述步骤a)中，丙二酸二乙酯与3
‑
氯
‑2‑
甲基丙烯的摩尔比可以为1:1
‑
5；该步反应中可以加入碱，所述碱可以选自碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸铯中的一种、两种或更多种，所述碱和丙二酸二乙酯的摩尔比为1
‑
5:1；该步反应的反应溶剂可以为乙腈，二氧六环，N,N
‑
二甲基甲酰胺、N,N
‑
二甲基乙酰胺和二甲基亚砜中的一种、两种或更多种。4.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述步骤b)中，化合物I与溴乙酸叔丁酯的摩尔比为1:1
‑
5；采用的反应溶剂为碱的水溶液，所述碱可以选自氢氧化钠，氢氧化锂，氢氧化钾中的一种、两种或更多种；式I化合物与所述碱的水溶液的质量体积比为1:3
‑
8g/ml。5.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述步骤c)中，所述反应在碱的水溶液和有机溶剂存在条件下进行，所述碱可以选自氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾的一种、两种或更多种，化合物II与碱的摩尔比可以为1:2
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10；所述有机溶剂为醇类；所述化合物II与有机溶剂的质量体积比为1:2
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【专利技术属性】
技术研发人员：梁飞，郑祖爽，宋启义，李成云，
申请(专利权)人：北京康派森医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：